Lesson 14 of 20

거부반응이라는 시계 — 이종 GvHD

King 2009 Clin Exp Immunol · Cooke 점수 다섯 항목

보통의 이식에서는 받는 쪽이 주는 쪽을 거부합니다. 인간화 마우스에서는 반대예요. 받는 쪽(마우스)의 면역은 지워져 있으니까요.

넣은 사람 T세포 → 마우스 조직을 남으로 본다 → 공격한다

이것을 이식편대숙주병(GvHD), 종이 다르므로 이종 GvHD 라고 합니다. 그리고 이것이 인간화 마우스 실험의 시계입니다 — 실험이 아무리 잘 되어도, 이 시계가 다 돌면 끝납니다.

High school거부반응이라는 시계

이식된 사람 T세포가 마우스 조직을 공격합니다. 이것이 이종 GvHD(이식편대숙주병)예요.

일반 GvHD	이종 GvHD
사람 → 사람	사람 → 마우스
HLA 불일치가 원인	종 자체가 다름 — 훨씬 강함

13강에서 단점이었던 성질이 여기서는 장점이 됩니다.

모델마다 시계가 다르게 갑니다

모델	넣는 T세포	GvHD 시작	실험 창
hu-PBL	이미 다 자란 기억 T세포	3–4주	3–5주
hu-CD34	마우스 흉선에서 새로 만들어진 T세포	수개월 뒤 또는 없음	3–6개월
BLT	사람 흉선에서 교육받은 T세포	중간 — 뒤늦게 온다	수개월

차이는 어디서 교육받았는가에서 옵니다. hu-PBL 의 T세포는 이미 사람 몸에서 다 배우고 온 세포라 마우스 조직이 모두 남입니다. hu-CD34 의 T세포는 마우스 흉선에서 자랐으니 마우스 조직을 상당 부분 자기로 배웠어요.

13강에서 단점이었던 바로 그 성질이 여기서는 장점이 됩니다.

High school왜 장점이 되나

hu-CD34 모델의 T세포는 마우스 흉선에서 교육받아 마우스를 자기로 어느 정도 인식합니다.

모델	T세포의 교육	GvHD
hu-PBL	사람 몸에서 이미 성숙	빠르고 심함 (3~6주)
hu-CD34	마우스 흉선에서	늦고 약함 (수개월)

"제대로 못 배운 것"이 오히려 마우스를 덜 공격하게 만듭니다.

치료가 잘 들수록 GvHD 가 앞질러 옵니다. 사인을 적지 않으면 <b>효과가 지워집니다</b>.

Python Runs in your browser

# GvHD 를 무시하면 생존곡선이 무슨 말을 하는가
import numpy as np
import matplotlib.pyplot as plt

rng = np.random.default_rng(3)
n = 12

# 두 군 모두 hu-PBL 이라 GvHD 시계는 똑같이 간다
gvhd_death = rng.normal(33, 5, (2, n))          # 일 단위
tumor_death = np.vstack([rng.normal(40, 8, n),  # 대조군
                         rng.normal(60, 10, n)])  # 치료군
obs = np.minimum(gvhd_death, tumor_death)
cause_is_tumor = tumor_death < gvhd_death

def km(times, ax, label):
    t = np.sort(times); s = 1.0; xs = [0]; ys = [1.0]
    for i, ti in enumerate(t):
        s = 1 - (i + 1) / len(t)
        xs += [ti, ti]; ys += [ys[-1], s]
    ax.step(xs, ys, where="post", lw=2, label=label)

fig, ax = plt.subplots()
km(obs[0], ax, "control (all deaths)")
km(obs[1], ax, "treated (all deaths)")
ax.set_xlabel("days"); ax.set_ylabel("survival"); ax.legend()
plt.show()

print("종양 때문에 죽은 비율 - 대조군:", round(cause_is_tumor[0].mean() * 100), "%")
print("종양 때문에 죽은 비율 - 치료군:", round(cause_is_tumor[1].mean() * 100), "%")
print()
print("치료가 잘 들수록 마우스는 종양이 아니라 GvHD 로 죽는다.")
print("사인을 적지 않으면 두 곡선이 붙어 버려 - 약이 안 듣는 것처럼 보인다.")

High schoolCooke 점수 다섯 항목

GvHD의 정도를 객관적으로 매기는 기준입니다.

항목	보는 것
체중	감소율
자세	구부정한가
활동성	움직이는가
털 상태	거칠어졌나
피부 상태	탈모·병변

각 항목 0~2점, 총 0~10점 — 정해진 점수에서 실험을 종료합니다.

시계를 늦추는 법

T세포를 적게 넣는다 — hu-PBL 에서 5 ×10⁶ 대신 더 적게. 대신 생착도 느려집니다.
CD4 또는 CD8 을 빼고 넣는다 — 물으려는 세포만 남깁니다.
MHC 를 지운 계통을 쓴다 — 마우스 MHC I·II 를 없앤 NSG 계통이 있습니다. 사람 T세포가 공격할 표적이 줄어 GvHD 가 늦게 옵니다.
hu-CD34 로 바꾼다 — 가장 확실합니다. 대신 12주를 기다립니다.

무엇을 고르든 실험 창의 길이를 먼저 정하고 모델을 고릅니다. 그 반대 순서로 하면 실험이 절반쯤에서 끝납니다.

High schoolGvHD를 실험 설계에 넣기

고려	내용
실험 기간 상한	GvHD가 오기 전에 끝내야
모델 선택	긴 실험이면 hu-CD34
종점 기준을 미리 정함	Cooke 점수 몇 점에서
GvHD 자체를 지표로	때로는 면역 기능의 증거

GvHD는 피할 수 없는 시계입니다 — 그 안에서 실험을 설계해야 합니다.

🤔 Check yourself

hu-PBL 마우스에서 이종 GvHD 가 hu-CD34 보다 훨씬 빨리 오는 이유는?

🤔 Check yourself

치료군 마우스가 대조군보다 GvHD 로 더 많이 죽었습니다. 생존곡선을 어떻게 다뤄야 할까요?