4강 / 20강

V 유전자 사용은 균일하지 않다

무작위라면서 왜 어떤 조각은 500배 더 쓰이나

2강에서 V 조각을 무작위로 하나 고른다고 했습니다. 그러면 TRBV 46개가 각각 2.2% 씩 쓰여야 합니다.

실제로 그럴까요? 세어 봅시다.

고등학생'무작위' 가 '똑같은 확률' 이라는 뜻은 아닙니다

2강에서 V 조각을 무작위로 고른다고 했습니다. 그러면 46개가 각각 2.2%씩 쓰여야 할 것 같죠. 그런데 아닙니다.

주사위와 압정

주사위를 던지면 1~6이 각각 6분의 1로 나옵니다. 고른 무작위예요.
그런데 압정을 던져 보세요. 뾰족한 쪽이 위로 서는 경우와 옆으로 눕는 경우의 확률이 전혀 같지 않습니다.

둘 다 무작위입니다. 어느 쪽이 나올지 미리 알 수 없으니까요. 그런데 확률은 다릅니다. 무작위라는 말은 '예측 불가' 라는 뜻이지 '균등' 이라는 뜻이 아니에요.

무작위 = 예측할 수 없다 ≠ 확률이 같다

V 유전자 고르기는 압정 쪽입니다. 그리고 그 치우침이 상상 이상이에요 — 1등과 꼴찌가 500배 넘게 차이 납니다.

500배가 얼마나 큰가

반 학생 46명에게 사탕을 나눠 준다고 합시다. 고르게 주면 한 명당 2개쯤이죠. 그런데 실제로는 한 명이 10개를 가져가고, 어떤 아이는 0.02개 — 즉 50번에 한 번만 한 개를 받습니다.

이 정도 치우침이면 "무작위로 나눠 줬다" 는 말을 그냥 믿기 어렵죠. 왜 이렇게 치우쳤는지 이유를 찾아야 합니다. 아래 노트가 그 이유 세 가지를 알려 줍니다.

TRBV20-1 은 9.7%, TRBV7-4 는 0.018% — 500배가 넘습니다.

Python 브라우저에서 실행

# 실제 V 유전자 사용 비율
import tcr

v = tcr.v_usage("PBMC-A", "TRB")
print(f"쓰인 TRBV : {len(v)}종  (균일하다면 각각 {100/len(v):.2f}%)")
print()
print("가장 많이 쓰인 8개")
for g, p in v.head(8).items():
    print(f"  {g:<12}{p:>6.2f}%  {'#' * int(p*4)}")
print()
print("가장 적게 쓰인 5개")
for g, p in v.tail(5).items():
    print(f"  {g:<12}{p:>6.3f}%")
print()
print(f"1등과 꼴찌의 차이 : {v.iloc[0]/v.iloc[-1]:,.0f} 배")

고등학생숫자를 어떻게 읽나 — % 와 배수

위 코드 결과에 # 막대가 그려졌죠. 그게 곧 막대그래프입니다. 읽는 법을 잠깐 짚고 갑니다.

TRBV20-1 · 9.7% — 베타 사슬 100개 중 약 10개가 이 조각을 썼다는 뜻
TRBV7-4 · 0.018% — 100개 중 0.018개. 즉 5,000개는 봐야 하나 나올까 말까
500배 — 9.7 ÷ 0.018 ≈ 540. 앞의 것이 뒤의 것보다 540배 자주 쓰였다

'균일하다면 2.2%' 는 어디서 나온 숫자인가

100% ÷ 46종 = 2.17% 입니다. 완전히 공평하게 나눴을 때의 몫이에요. 이걸 기준선 이라고 합니다.

자료를 볼 때 기준선을 먼저 계산해 두는 것은 아주 좋은 습관입니다. 기준선이 없으면 9.7% 가 큰 건지 작은 건지 알 수가 없어요. 2.17% 라는 기준이 있어야 "어, 네 배가 넘네" 라고 말할 수 있습니다.

숫자 하나만 보면 아무것도 모른다 — 견줄 기준이 있어야 뜻이 생긴다

이 습관은 앞으로 계속 나옵니다. 9강에서는 "Shannon 6.17 이 큰 건가?" 를 판단하려고 가능한 최댓값을 기준으로 삼고, 11강에서는 "3.78% 가 큰 건가?" 를 판단하려고 다른 다섯 쌍의 겹침을 기준으로 삼습니다.

왜 균일하지 않은가 — 이유가 셋

① 자를 자리의 신호가 다르다. RAG 가 알아보는 신호 서열(RSS)이 조각마다 조금씩 달라서, 잘리기 쉬운 조각과 어려운 조각이 있습니다. 만들어지는 단계의 차이예요.

② 흉선에서 살아남는 비율이 다르다. 어떤 V 조각으로 만든 수용체는 자기 MHC 에 잘 붙어 양성선택을 통과하고, 어떤 것은 못 붙어 죽습니다. 고르는 단계의 차이입니다(7강).

③ 살아온 이력이 다르다. 어떤 항원을 만나 크게 불어난 클론이 있으면 그 클론이 쓴 V 유전자가 과다 대표됩니다. 읽는 단계의 차이예요(9강).

세 이유를 자료만 보고 가를 수는 없습니다. V 사용 편향을 보고 "이 사람은 이런 감염을 겪었다" 고 말하면 안 되는 이유입니다.

고등학생세 가지 원인이 겹쳐 있으면 하나를 지목할 수 없다

바로 위 노트가 이 강의에서 가장 중요한 논리 중 하나를 담고 있습니다. 천천히 다시 봅시다.

V 사용이 치우친 이유가 셋이라고 했죠. 그리고 셋이 만들기 · 고르기 · 읽기 각 단계에 하나씩 있습니다.

단계	왜 치우치나	비유
만들기	RAG 가 알아보는 표식이 조각마다 조금씩 달라, 잘 잘리는 것과 아닌 것이 있다	가위질이 잘 되는 종이와 두꺼운 종이
고르기	어떤 V 로 만든 수용체는 흉선 검사를 잘 통과하고, 어떤 것은 못 한다	면접에서 잘 붙는 유형과 잘 떨어지는 유형
읽기	어떤 항원을 만나 크게 불어난 클론이 있으면 그 V 가 부풀려 보인다	한 명이 사진을 100장 찍어 올려 앨범을 도배

그래서 무엇이 문제인가

우리가 보는 것은 최종 결과 하나뿐입니다. TRBV20-1 이 9.7% 라는 사실. 그런데 그 9.7% 안에 세 원인이 섞여 있어요. 어디까지가 가위질 때문이고 어디부터가 감염 때문인지 갈라낼 방법이 없습니다.

결과는 하나인데 원인이 셋이면, 원인 하나를 지목할 수 없다

일상의 예로 옮기면

어떤 학교의 수학 평균이 옆 학교보다 높다고 합시다. 이유가 셋 있어요 — ① 원래 잘하는 학생이 많이 들어왔다 ② 선생님이 잘 가르쳤다 ③ 시험이 쉬웠다.

평균 점수 하나만 보고 "이 학교 수업이 좋다" 고 말할 수 있나요? 없습니다. ①과 ③을 지우지 않았으니까요.

과학에서 이런 실수를 아주 자주 합니다. 그래서 좋은 연구는 다른 원인을 지우는 설계를 먼저 만듭니다. 11강에서 여러분이 그 설계를 직접 해 보게 돼요 — 대안 설명을 지우는 두 번째 확인 을 하는 부분입니다.

네 표본 모두 0.77 이상 — <b>사람이 달라도 V 사용의 큰 모양은 같습니다.</b>

Python 브라우저에서 실행

# 사람이 달라도 V 사용 모양은 비슷한가
import tcr
import pandas as pd

P = pd.DataFrame({s: tcr.v_usage(s, "TRB") for s in tcr.SAMPLES}).fillna(0)
print("상위 10개 V 유전자의 표본별 사용률 (%)")
print(P.loc[P.mean(axis=1).sort_values(ascending=False).head(10).index].round(2).to_string())
print()
print("표본끼리 스피어만 상관")
print(P.corr(method="spearman").round(3).to_string())

고등학생여기에 11강의 실마리가 숨어 있습니다

위 노트가 "한 쌍만 유독 높다" 고 흘리듯 말하고 지나갔죠. 이건 그냥 지나가는 말이 아니라 복선입니다.

왜 V 사용 모양이 사람마다 조금씩 다른가

7·8강을 미리 살짝 당겨 오면 이렇습니다.

흉선은 내 MHC(=HLA)에 잘 맞는 수용체만 통과시킨다
MHC 는 사람마다 다르다 — 혈액형처럼 유전으로 정해진다
그러니 통과하는 V 조각의 조합도 사람마다 조금씩 다르다

즉 V 사용 프로파일에는 그 사람의 지문 같은 것이 아주 옅게 묻어 있습니다.

그런데 결말을 미리 말하면 — 이 방법은 실패합니다

11강에서 실제로 해 보면 V 사용 상관으로는 같은 사람과 남남을 구별하지 못합니다. 두 쌍이 똑같이 0.918 이 나와요.

왜일까요? 네 표본이 전부 0.77~0.90 으로 비슷하다는 사실을 보세요. 사람이 달라도 큰 모양은 거의 같습니다. 개인차는 그 위에 얹힌 아주 얇은 층일 뿐이에요.

모두가 거의 같은 지표로는 한 명을 골라낼 수 없다

키로 사람을 구별하는 것과 비슷합니다. 사람 키는 대부분 150~185cm 사이에 몰려 있죠. "키가 172cm 인 사람을 찾아라" 로는 못 찾습니다. 너무 흔하니까요. 그런데 지문은 사람마다 완전히 달라서 한 명이 특정됩니다.

11강에서 쓸 CDR3 겹침이 바로 지문 쪽입니다. 지금은 "자마다 해상도가 다르다" 는 말만 기억해 두세요.

🤔 확인 문제

V 유전자 사용이 균일하지 않은 이유로 제시되지 않은 것은?

🤔 확인 문제

V 사용 편향만 보고 '이 사람은 이런 감염을 겪었다' 고 말하면 안 되는 이유는?

🤔 확인 문제

네 표본의 V 사용 프로파일 상관이 모두 0.77 이상인 것이 뜻하는 바는?