Lesson 7 of 20

흉선 — 만든 것의 98%를 죽인다

양성선택과 음성선택 · 두 문턱 사이의 좁은 창

무작위로 만들었으니 골라야 합니다. 그 일이 흉선에서 벌어집니다.

기준은 하나 — 자기 MHC 에 얼마나 세게 붙는가.

💤

너무 약하면

자기 MHC 를 못 알아본다.
쓸모없으니 방치되어 죽는다
(무시에 의한 죽음)

✅

적당하면

자기 MHC 를 알아보되 약하게.
살아남아 밖으로 나간다
(양성선택)

💥

너무 세면

자기 펩타이드에 강하게 붙는다.
자가면역 위험 — 죽인다
(음성선택)

만든 것의 약 2% 만 흉선을 나갑니다

98%를 버리는 설계입니다. 낭비처럼 보이지만, 무작위로 만드는 대가예요. 무작위로 만들지 않으면 새 병원체를 못 잡고, 무작위로 만들면 이만큼 버려야 합니다.

High school너무 못해도 떨어지고 너무 잘해도 떨어지는 면접

1~6강이 만들기 였습니다. 이제 고르기 입니다. 무작위로 만들었으니 그중 쓸 만한 것만 남겨야 하죠. 그 심사장이 흉선(가슴뼈 뒤에 있는 기관)입니다.

심사 기준이 딱 하나뿐입니다

내 몸의 MHC 에 얼마나 세게 붙는가

그런데 이 심사가 좀 이상해요. 너무 약해도 떨어지고 너무 세도 떨어집니다.

결합 세기	판정	이유
너무 약함	탈락 (무시에 의한 죽음)	내 MHC 를 아예 못 알아본다 → 평생 아무 일도 못 한다
딱 적당	합격 (양성선택)	알아보긴 하는데 살짝만 붙는다 → 쓸모 있고 안전하다
너무 셈	탈락 (음성선택)	내 몸 조각에 꽉 붙는다 → 자가면역 위험

비유 — 경비원 채용

건물 경비원을 뽑는다고 합시다.

사람 얼굴을 아예 못 알아보는 지원자 — 쓸모없으니 탈락
수상한 사람만 알아보는 지원자 — 합격
우리 회사 직원만 봐도 흥분해서 달려드는 지원자 — 가장 위험하니 반드시 탈락

세 번째가 왜 제일 위험한지 알겠죠. 그 사람은 도둑이 아니라 직원을 공격합니다. 자가면역 질환이 정확히 그 상태예요.

그래서 몇 명이 붙나

만든 것의 약 2% 만 흉선을 나간다 — 98%는 죽는다

합격률 2%. 엄청난 낭비처럼 보이지만, 이게 무작위로 만든 대가입니다. 무작위로 안 만들면 새 병원체를 못 잡고, 무작위로 만들면 이만큼 버려야 해요. 공짜 점심은 없습니다.

결합 세기 분포는 <b>모형</b>입니다 — 측정값이 아니라 맞바꿈의 모양을 보이기 위한 것입니다.

Python Runs in your browser

# 두 문턱 사이의 창 - 얼마나 좁은가
import numpy as np

rng = np.random.default_rng(5)
# 무작위로 만든 수용체의 '자기 MHC 결합 세기' 를 로그정규로 가정한다
세기 = rng.lognormal(0, 1.0, 200000)

print(f"{'양성문턱':>8}{'음성문턱':>8}{'통과율':>9}{'통과 세포':>11}")
for lo, hi in [(0.5, 3.0), (0.8, 2.5), (1.0, 2.0), (1.2, 1.8)]:
    통과 = ((세기 >= lo) & (세기 <= hi)).mean()
    print(f"{lo:>8.1f}{hi:>8.1f}{통과*100:>8.1f}%{int(통과*200000):>11,}")
print()
print("문턱이 좁을수록 안전하지만 T세포가 모자랍니다.")
print("실제 흉선의 통과율은 약 2% - 위 표의 가장 좁은 창과 비슷합니다.")

High school지어낸 값을 지어냈다고 적는 일

위 코드는 이 강의에서 드물게 지어낸 숫자를 쓴 곳입니다. 그리고 바로 아래 노트가 그 사실을 대놓고 적어 놨습니다. 이게 왜 중요한지 짚고 갑시다.

무엇이 지어낸 것인가

지어낸 것 — '자기 MHC 결합 세기' 가 로그정규분포를 따른다는 가정. 실제 분포는 아무도 측정하지 못했습니다.
진짜인 것 — 통과율 약 2%. 이건 문헌에 실린 측정값입니다.

왜 굳이 지어낸 값을 썼나

보여 주고 싶은 게 숫자가 아니라 모양이기 때문입니다.

두 문턱을 좁히면 → 안전해지지만 T세포가 모자란다.
두 문턱을 넓히면 → T세포는 많아지지만 자가면역 위험이 커진다.

이 맞바꿈의 모양은 분포를 어떻게 가정하든 똑같이 나온다

그러니 모형으로 보여 줘도 교훈은 그대로입니다. 다만 —

반드시 '이건 모형' 이라고 적어야 합니다

적지 않으면 읽는 사람은 그걸 측정값으로 읽습니다. 그리고 나중에 인용까지 하죠. 잘못된 숫자가 그렇게 퍼집니다.

인터넷에서 출처 없는 통계가 사실처럼 도는 걸 본 적 있죠? 대부분 이렇게 시작합니다 — 누가 예시로 든 값이, 표시가 없어서, 측정값으로 읽히고, 옮겨 적히는 겁니다.

이 강의에서 지어낸 값이 나오는 곳은 여기와 몇몇 위젯뿐이고, 전부 이렇게 표시해 두었습니다. 여러분도 나중에 발표 자료를 만들 때 이 습관을 그대로 쓰면 됩니다 — 모형이면 모형이라고 적기.

음성선택의 어려운 문제 — 흉선에 없는 단백질은?

흉선에서 '자기 것' 을 보여 주려면 몸의 모든 단백질을 흉선 안에 늘어놓아야 합니다. 그런데 인슐린은 췌장에만, 미엘린은 신경에만 있습니다. 어떻게 할까요?

AIRE — 흉선 세포가 다른 장기의 유전자를 억지로 켜는 전사인자

흉선 수질의 상피세포가 AIRE 를 켜면, 인슐린도 미엘린도 흉선에서 만들어집니다. 그것을 보여 주고 반응하는 T세포를 죽여요.

AIRE 가 망가진 사람은 여러 장기에 동시에 자가면역이 옵니다 (APECED / APS-1). 유전자 하나가 자가면역 전체를 막고 있는 셈입니다.

High schoolAIRE — 흉선에서 온몸을 미리 보여 주는 유전자

음성선택에는 골치 아픈 문제가 하나 있습니다. 바로 위 본문이 그 문제를 던졌죠.

문제

'자기 몸' 을 공격하는 T세포를 죽이려면, 흉선에서 자기 몸의 모든 단백질을 보여 줘야 합니다.

그런데 인슐린은 췌장에만 있습니다. 미엘린은 신경에만 있어요. 흉선은 가슴에 있고요. 흉선에 없는 단백질에 반응하는 T세포는 검사를 통과해 버립니다. 그리고 나중에 췌장을 공격하죠 (1형 당뇨병).

해법 — AIRE

흉선 안쪽(수질)의 상피세포가 AIRE 라는 전사인자를 켭니다. 그러면 그 세포는 자기와 아무 상관없는 다른 장기의 유전자를 억지로 켜기 시작해요. 인슐린도 만들고 미엘린도 만듭니다.

AIRE = 흉선에서 온몸의 사진첩을 넘겨 보여 주는 장치

비유 — 신입 경비원 교육

경비원을 뽑아 놓고 전 직원 사진첩을 넘기며 보여 줍니다. "이 사람들은 우리 편이다. 절대 공격하지 마라."

그런데 사진첩에 지방 공장 직원 사진이 빠져 있으면? 그 경비원은 나중에 지방 공장 직원을 침입자로 오인합니다. AIRE 가 하는 일은 사진첩에 전 직원을 다 끼워 넣는 것이에요.

AIRE 가 고장 나면

실제로 그런 사람들이 있습니다. APECED(APS-1) 라는 병이에요. 여러 장기에 동시에 자가면역이 옵니다 — 부갑상샘, 부신, 피부, 장… 한 곳이 아니라 여러 곳입니다.

유전자 하나가 망가졌을 뿐인데 온몸에 병이 옵니다. 거꾸로 말하면, 유전자 하나가 그 모든 자가면역을 막고 있었던 거예요. 면역계가 얼마나 아슬아슬하게 균형을 잡고 있는지 보여 주는 사례입니다.

레퍼토리 자료를 읽을 때 가장 자주 잊는 사실입니다.

Python Runs in your browser

# 흉선을 통과하지 못하는 수용체는 자료에 없다
import tcr

d = tcr.rep("PBMC-A", "TRB").dropna(subset=["CDR3"])
print("우리 자료의 CDR3 는 전부 '흉선을 통과한 것' 입니다.")
print()
print(f"  관찰된 고유 CDR3 : {d['CDR3'].nunique():,}")
print()
print("만들어졌다가 죽은 수용체는 여기 없습니다.")
print("그래서 이 자료로는 '무엇이 왜 죽었는지' 를 알 수 없어요.")
print()
print("이것이 5강의 생존자 편향과 같은 문제입니다 -")
print("자료가 이미 한 번 걸러진 뒤에 우리 손에 옵니다.")

High school죽은 수용체는 우리 자료에 없다 (또 나왔습니다)

바로 아래 코드가 아주 짧지만 중요한 말을 합니다.

우리 자료의 CDR3 는 전부 흉선을 통과한 것이다

당연한 말 같지만 결과가 무겁습니다. 우리는 합격자 명단만 갖고 있어요. 98%의 불합격자는 자료에 없습니다.

그래서 대답할 수 없는 물음들

어떤 수용체가 왜 탈락했나 → 모름 (탈락자가 자료에 없다)
탈락한 것과 합격한 것이 무엇이 다른가 → 모름 (한쪽만 있다)
자가반응 수용체는 어떻게 생겼나 → 모름 (제거되었다)

5강의 3의 배수 100% 와 완전히 똑같은 구조입니다. 그때는 '실패한 재조합' 이 없었고, 지금은 '탈락한 수용체' 가 없어요.

이 강의가 같은 이야기를 자꾸 하는 이유

자료를 다루는 사람이 가장 자주 저지르는 실수이기 때문입니다. 표를 보면 거기 있는 것에만 눈이 갑니다. 거기 없는 것은 눈에 안 보이니까요.

그래서 훈련이 필요합니다. 표를 열 때마다 이렇게 물으세요 —

이 표에 들어오지 못한 것은 무엇인가? 그리고 왜 못 들어왔나?

7강 한 줄 정리

흉선은 두 문턱 사이의 좁은 창으로 T세포를 거릅니다. 너무 약하면 쓸모없어서, 너무 세면 위험해서 죽여요. 합격률 2%, 그리고 우리 손에는 합격자만 옵니다.

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흉선에서 양성선택이 죽이는 T세포는?

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AIRE 가 하는 일은?

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우리 레퍼토리 자료로 '어떤 수용체가 흉선에서 왜 죽었는지' 를 알 수 없는 이유는?