15강 / 20강

CD8 세포독성 — 죽이는 방법 두 가지

퍼포린과 그랜자임 · 그리고 왜 한 세포가 여러 번 죽일 수 있나

CD8 T세포가 암세포를 죽이는 방법은 둘입니다.

① 과립 방출 — 빠르다

퍼포린이 상대 막에 구멍을 내고, 그 길로 그랜자임이 들어가 카스파제를 켭니다.
상대는 세포자멸사로 조용히 정리됩니다.

② Fas 리간드 — 느리다

T세포가 FasL 을 내밀고 상대의 Fas 에 붙입니다. 그것만으로 상대 안의 죽음 신호가 켜져요.
면역세포끼리 정리할 때도 씁니다.

둘 다 터뜨리지 않는다는 점이 중요합니다. 세포를 터뜨리면 내용물이 쏟아져 염증이 크게 일어나고 주변 조직이 상합니다. 세포자멸사는 내용물을 싸서 정리하므로 조용해요.

고등학생죽이되 터뜨리지 않는다

드디어 직접 죽이는 세포입니다. CD8 T세포는 감염된 세포와 암세포를 죽이는 일을 맡습니다.

방법이 둘입니다

	① 과립 방출	② Fas 리간드
속도	빠르다	느리다
방법	퍼포린이 상대 막에 구멍을 뚫고, 그 길로 그랜자임이 들어간다	FasL 을 내밀어 상대의 Fas 에 붙인다
비유	문을 뚫고 지시서를 넣는다	초인종을 눌러 퇴거 명령을 전한다

여기서 정말 중요한 점

둘 다 상대를 터뜨리지 않습니다. 상대 세포가 스스로 정리하게 만들어요. 이걸 세포자멸사(apoptosis) 라고 합니다.

왜 터뜨리면 안 되나 — 물풍선 비유

세포 안에는 소화효소, DNA, 온갖 화학물질이 가득 차 있습니다. 터뜨리면 그게 주변에 쏟아집니다.

	터뜨리기 (괴사)	스스로 정리 (세포자멸사)
비유	물풍선을 터뜨린다	쓰레기를 봉투에 담아 내놓는다
결과	내용물이 사방에 튄다 → 염증 → 주변 조직 손상	조각조각 싸여서 대식세포가 조용히 가져간다

죽이는 것보다 어떻게 죽이느냐가 중요하다

몸은 하루에도 수백억 개의 세포를 정리합니다. 그때마다 염증이 일어나면 몸이 남아나지 않아요. 그래서 조용한 죽음이 기본값입니다.

그랜자임이 하는 일

그랜자임은 세포 안에 들어가서 카스파제 라는 효소를 켭니다. 카스파제는 세포자멸사의 실행 스위치 예요.

그러니까 CD8 T세포는 상대를 죽이는 게 아니라, 상대의 자폭 스위치를 눌러 주는 셈입니다.

고등학생T세포 하나가 하루에 수십 개를 죽인다

바로 위 노트에 아주 우아한 설계가 들어 있습니다.

궁금증에서 출발합시다

퍼포린과 그랜자임은 과립(작은 주머니)에 담겨 있습니다. 한 번 쏘면 다 써 버릴 것 같죠. 그러면 T세포 하나가 한 번만 죽일 수 있어야 합니다.

그런데 실제로는 CD8 T세포 하나가 하루에 수십 개의 표적을 죽입니다. 어떻게요?

비밀 ① — 면역 시냅스

T세포가 표적에 달라붙으면, 세포 안에서 놀라운 일이 벌어집니다. 세포뼈대가 중심체를 접촉면 쪽으로 끌어당기고, 과립들이 그 길을 따라 접촉면으로 이동합니다.

그러니까 과립을 사방에 뿌리는 게 아니라 붙어 있는 그 자리로만 보내는 거예요.

한 방향으로만 쏜다 → 옆의 정상 세포는 무사하다

비유: 스프레이를 사방에 뿌리는 게 아니라 빨대로 한 곳에만 정확히 넣는 것과 같습니다. 그래서 양이 적게 들고, 주변 피해도 없습니다.

비밀 ② — 재장전

과립을 다 쓰고 나면 몇 시간 안에 다시 채웁니다. 그리고 다음 표적으로 갑니다.

숫자로 밀어붙이는 게 아니라 재사용하는 설계

이게 왜 대단한가

암세포가 100만 개 있다고 합시다. T세포 하나가 한 번만 죽일 수 있다면 T세포도 100만 개가 필요해요. 그런데 하나가 50개씩 처리하면 2만 개면 됩니다.

아래 위젯에서 표적 밀도와 재장전 시간을 직접 바꿔 보세요. 재장전이 빠를수록, 표적이 촘촘할수록 처리량이 확 늘어납니다. (단, 그 숫자들은 원리를 보이기 위한 모형값입니다 — 7강에서 배운 그 표시예요.)

'효과' 는 지금 싸우고 있는 상태 — 퍼포린과 그랜자임을 켠 세포입니다.

Python 브라우저에서 실행

# 논문 자료 - CD8 T세포의 상태 구성
import tcr

P = tcr.facts()["paper"]["CD8"]
순서 = ["WT_ISO", "DDX_ISO", "WT_PD1", "DDX_PD1"]
이름 = {"WT_ISO": "WT + 아이소타입", "DDX_ISO": "KD + 아이소타입",
        "WT_PD1": "WT + 항-PD1", "DDX_PD1": "KD + 항-PD1"}
아형 = ["미접촉", "효과", "기억", "소진", "조절"]

print("CD8 T세포 안의 상태 구성 (%)")
print(f"{'조건':<18}" + "".join(f"{a:>8}" for a in 아형) + f"{'세포':>8}")
for s in 순서:
    print(f"{이름[s]:<18}" + "".join(f"{P['pct'][s].get(a,0):>7.1f}%" for a in 아형)
          + f"{P['n'][s]:>8}")
print()
a, b = P["pct"]["WT_ISO"]["효과"], P["pct"]["DDX_PD1"]["효과"]
print(f"효과 CD8 : {a:.1f}% -> {b:.1f}%  ({b-a:+.1f} %p)")
print("논문 Fig 8D 가 주장한 방향입니다.")

고등학생레퍼토리로는 CD4 와 CD8 을 못 가릅니다

위 본문이 CD8 반응과 레퍼토리를 이어 보려 합니다. 그리고 곧바로 못 한다고 인정해요. 왜 그런지 정확히 짚고 갑시다.

할 수 있어 보이는 추론

CD8 은 항원을 만나면 CD4 보다 훨씬 크게 불어난다
급성 감염에서는 한 클론이 전체 CD8 의 수십 % 까지 간다
그러니 크게 확장된 클론을 보면 CD8 반응이라고 짐작할 수 있다

그럴듯하죠. 그런데 짐작입니다.

왜 확정할 수 없나

결정적인 이유가 있습니다.

CD4 와 CD8 은 수용체가 아니라 다른 유전자다

CD4 와 CD8 은 T세포 표면에 있는 별개의 단백질 입니다. 수용체(TCR)를 도와 MHC 에 달라붙는 보조 손잡이 역할을 해요.

CD8 → MHC 클래스 I 을 붙잡는다 (모든 세포가 내건다)
CD4 → MHC 클래스 II 를 붙잡는다 (면역세포만 내건다)

즉 어느 쪽인지는 어떤 유전자를 켰느냐로 정해집니다. 그런데 우리 V(D)J 자료에는 유전자 발현이 없어요. 수용체 서열만 있습니다.

비유 — 명찰 없는 사진

사람들 얼굴 사진(수용체)은 다 있는데 어느 부서 소속인지 적힌 명찰이 없는 겁니다. 얼굴만 보고 부서를 알 수는 없죠.

그러면 어떻게 하나

같은 세포에서 유전자 발현도 함께 읽으면 됩니다. 10x 의 5' scRNA + VDJ 라는 방법이 정확히 그걸 해요 — 세포 하나에서 수용체 서열과 발현을 동시에 얻습니다.

그러면 명찰이 붙습니다. 18강에서 이 이야기가 정리되고, 19강에서 그런 자료를 실제로 다룹니다.

자료가 답할 수 있는 물음의 범위를 정한다

레퍼토리와 이어 보면

CD8 T세포는 항원을 만나면 CD4 보다 훨씬 크게 불어납니다. 급성 감염에서는 특정 클론이 전체 CD8 의 수십 퍼센트까지 차지하기도 해요.

그래서 클론이 크게 확장된 레퍼토리를 보면 CD8 반응이 일어났다고 짐작할 수 있습니다 — 다만 짐작입니다. 우리 자료에는 CD4/CD8 구분이 없으니까요.

자료에 없는 것을 있는 것처럼 말하지 않기 — 이 강의가 계속 지키는 규칙입니다.

Python 브라우저에서 실행

# 우리 자료로 확인할 수 있는 것과 없는 것
import tcr

d = tcr.rep("PBMC-A")
print("표에 있는 열:", [c for c in d.columns])
print()
print("CD4 인지 CD8 인지 알 수 있나 :", "CD4" in d.columns or "CD8" in d.columns)
print()
print("V(D)J 자료만으로는 CD4/CD8 을 가를 수 없습니다.")
print("가르려면 같은 세포의 **유전자 발현**을 함께 읽어야 해요 (5' scRNA + VDJ).")
print()
print("그래서 이 강의의 레퍼토리 분석은 CD4 와 CD8 을 **섞어서** 다뤘습니다.")
print("18강에서 그 한계를 정리합니다.")

고등학생이 강의가 계속 지키는 규칙 하나

위 코드는 계산을 거의 하지 않습니다. 그냥 "이 표에 CD4 열이 있나?" 를 확인하고 "없다" 를 찍어 줄 뿐이에요.

이런 코드를 왜 넣었을까요? 없다는 걸 눈으로 보라고 넣은 겁니다.

자료에 없는 것을 있는 것처럼 말하지 않기

이 실수는 생각보다 흔합니다

표를 열심히 들여다보다 보면, 배운 지식과 표가 머릿속에서 섞입니다. "CD8 이 크게 확장하니까… 이 큰 클론은 CD8 이겠지" 하고 어느새 확정해 버려요.

그리고 발표 자료에는 이렇게 적힙니다 — "CD8 클론이 크게 확장되어 있었다." 자료에는 CD8 정보가 아예 없는데도요.

막는 방법

간단합니다. 결론을 쓸 때마다 표로 돌아가서 그 열이 실제로 있는지 확인하는 겁니다.

이 강의가 print(d.columns) 같은 코드를 여러 번 넣는 이유가 이거예요. 표의 열 목록이 말할 수 있는 것의 목록이거든요.

표의 열 이름이 곧 말할 수 있는 것의 목록이다

15강 정리

물음	답
어떻게 죽이나	퍼포린+그랜자임 (빠름) · FasL (느림)
왜 안 터뜨리나	터뜨리면 염증이 나고 주변이 상한다
어떻게 여러 번 죽이나	면역 시냅스로 한 방향만 쏘고, 몇 시간 뒤 재장전
레퍼토리로 CD8 을 가릴 수 있나	못 한다 — 발현 정보가 없다

🤔 확인 문제

CD8 T세포가 표적을 죽일 때 터뜨리지 않는 이유는?

🤔 확인 문제

한 CD8 T세포가 하루에 수십 개를 죽일 수 있는 구조적 이유는?

🤔 확인 문제

V(D)J 레퍼토리 자료만으로 CD4/CD8 을 가를 수 없는 이유는?