14강 / 20강

조절 T세포 — 브레이크를 밟는 T세포

Foxp3 · 억제하는 네 가지 방법 · 그리고 암이 이용하는 법

7강에서 흉선이 자기 반응성 T세포를 죽인다고 했습니다. 그런데 다 죽이지 못합니다. 흉선에 없는 단백질도 있고, 애매한 것도 있으니까요.

그래서 두 번째 방어선이 있습니다 — 밖에서 말리는 세포.

조절 T세포 (Treg) — Foxp3 를 켠 CD4 T세포

Foxp3 하나가 이 운명을 정합니다. 이 유전자가 망가진 사람은 온몸의 장기가 자기 면역세포에게 공격당합니다 (IPEX 증후군). 갓난아기 때 발병하고, 치료하지 않으면 대개 두 살을 넘기지 못합니다.

유전자 하나가 자가면역 전체를 막고 있는 셈입니다.

고등학생면역에는 브레이크가 반드시 있어야 합니다

지금까지 이야기는 전부 어떻게 잘 공격할까 였습니다. 14강은 정반대입니다 — 어떻게 멈출까.

왜 멈추는 게 중요한가

브레이크 없는 자동차를 상상해 보세요. 엔진이 아무리 좋아도 탈 수 없는 차입니다. 면역계도 똑같아요.

감염이 끝났는데 계속 싸우면 → 내 조직이 망가진다
흉선에서 놓친 자기반응 T세포가 날뛰면 → 자가면역
음식 단백질·장내세균에 계속 반응하면 → 알레르기 · 장염

그런데 7강에서 이미 걸렀잖아요?

맞습니다. 흉선이 자기반응 T세포를 죽였죠(음성선택). 그런데 완벽하지 않습니다.

흉선에 없는 단백질도 있다 (AIRE 가 다 못 채운다)
애매하게 붙는 것들은 판정이 애매하다
음식·장내세균은 애초에 흉선에서 보여 줄 수가 없다

1차 방어선(흉선)이 새면 → 2차 방어선이 필요하다

그 2차 방어선이 조절 T세포(Treg) 입니다. 흉선 밖, 즉 몸 곳곳에서 다른 T세포를 말리는 일만 하는 세포예요.

Foxp3 — 유전자 하나가 정하는 운명

Treg 이 되는 스위치는 Foxp3 라는 전사인자 하나입니다. 이게 켜지면 그 CD4 T세포는 브레이크 담당이 돼요.

그리고 이 유전자가 망가진 사람이 있습니다 — IPEX 증후군. 갓난아기 때부터 온몸의 장기가 자기 면역세포에게 공격당하고, 치료하지 않으면 대개 두 살을 넘기지 못합니다.

유전자 하나가 자가면역 전체를 막고 있다

7강의 AIRE 와 완전히 같은 구조죠. 면역계는 몇 개의 유전자에 아슬아슬하게 걸려 균형을 유지합니다.

브레이크가 넷이면, 하나만 푸는 약은 효과가 제한적입니다.

Python 브라우저에서 실행

# Treg 이 다른 T세포를 말리는 네 가지 방법
방법 = [
    ("IL-2 가로채기", "CD25(IL2RA)를 잔뜩 내걸어 다른 T세포가 쓸 성장인자를 흡수한다",
     "굶긴다"),
    ("CTLA-4 로 신호2 뺏기", "수지상세포의 CD80/86 을 물리적으로 떼어 간다",
     "출발을 막는다"),
    ("억제 사이토카인", "IL-10 · TGF-β 를 뿌려 주변을 잠재운다",
     "분위기를 바꾼다"),
    ("아데노신", "CD39·CD73 로 ATP 를 아데노신으로 바꾼다",
     "재운다"),
]
print(f"{'방법':<22}{'무엇을':<46}{'한마디'}")
print("-" * 88)
for a, b, c in 방법:
    print(f"{a:<22}{b:<46}{c}")
print()
print("네 가지가 서로 독립적입니다 - 하나를 막아도 나머지가 남습니다.")
print("Treg 을 약으로 다루기 어려운 이유예요.")

고등학생브레이크가 넷이라는 것의 의미

위 코드가 Treg 의 억제 방법 네 가지를 보여 줬습니다. 각각을 일상 비유로 옮기면 이렇습니다.

방법	하는 일	비유
IL-2 가로채기	다른 T세포가 쓸 성장인자를 자기가 다 빨아들인다	급식을 먼저 다 가져가 굶긴다
CTLA-4 로 신호2 뺏기	수지상세포가 내민 '허가 도장' 을 물리적으로 떼어 간다	출근 카드를 뺏어서 못 들어오게 한다
억제 사이토카인	IL-10 · TGF-β 를 뿌려 주변을 잠재운다	실내에 수면가스를 뿌린다
아데노신	ATP 를 아데노신으로 바꿔 T세포를 늘어지게 한다	커피를 디카페인으로 바꿔치기

왜 넷이나 있나

하나가 막혀도 나머지가 돌아가게 하기 위해서입니다. 중요한 안전장치는 늘 여러 겹으로 만들죠 — 비행기 엔진이 둘 이상인 것과 같습니다.

그런데 이게 치료에는 골칫거리입니다

암 치료에서는 Treg 이 방해꾼입니다. 종양 안의 Treg 이 공격 T세포를 말려 버리거든요. 그래서 "Treg 을 막자" 는 발상이 자연스럽게 나옵니다.

그런데 브레이크가 넷이면, 하나만 푸는 약은 효과가 제한적이다

비유: 문이 네 개인 방에서 나가려는데 문 하나만 잠갔다고 사람이 못 나가는 게 아니죠.

그래서 실제 연구 방향

여러 경로를 동시에 막는 병용 요법
아예 Treg 세포 자체를 종양 안에서만 없애는 방법
상류를 건드려 Treg 이 애초에 안 생기게 하는 방법 (논문이 한 일)

세 번째가 이 사이트의 논문 이야기입니다. Ddx54 를 끄자 Treg 이 따라서 줄었어요. Treg 을 직접 건드린 게 아니라 위쪽 스위치를 건드린 겁니다.

고등학생'많다' 는 관찰과 '왜 많은가' 는 다른 물음

바로 위 노트가 4강·11강과 같은 논리를 또 씁니다. 이 강의가 이 논리를 얼마나 중요하게 여기는지 알 수 있죠.

관찰

종양 안에 Treg 이 많다

그런데 '많아진 경로' 가 셋입니다

경로	무슨 일	비유	막는 법
① 불려왔다	종양이 CCL22 같은 신호를 뿜어 Treg 을 부른다	광고를 보고 사람이 몰려온다	광고(화학쏠림)를 차단
② 그 자리에서 만들어졌다	TGF-β 가 많은 환경에서 평범한 CD4 가 Foxp3 를 켠다	현지에서 새로 뽑았다	TGF-β 를 차단
③ 그 자리에서 불어났다	종양 항원을 만나 Treg 이 분열한다	있던 사람이 번식했다	항원 자극을 조절

관찰은 하나인데 치료 전략은 셋이다 — 잘못 고르면 안 듣는다

이게 왜 실제 문제인가

병원에서 종양 조직을 떼어 보니 Treg 이 많았다고 합시다. 어떤 약을 쓸까요? 세 경로 중 어느 것인지 모르면 찍는 수밖에 없습니다. 그리고 찍어서 틀리면 환자가 시간을 잃어요.

그러면 어떻게 가르나

연구자들은 이런 걸 씁니다 —

Treg 이 어디서 왔는지 표지로 추적한다 (혈액 유래인가 현지 유래인가)
Treg 의 수용체 서열을 본다 — 여러 클론이면 불려온 것, 한 클론이 크면 그 자리에서 불어난 것
증식 표지자(Ki-67)를 본다

두 번째가 재미있죠? 레퍼토리 분석이 여기 쓰입니다. 10강의 클론 크기 분포가 기전을 가르는 도구가 되는 거예요.

"관찰 → 기전" 은 한 걸음이 아니라 여러 걸음이다

이 값은 <code>/spatial</code> 19강이 Xenium 원자료로 계산한 것입니다.

Python 브라우저에서 실행

# 논문 자료 - Ddx54 를 끄면 조절 T세포가 준다
import tcr

P = tcr.facts()["paper"]["CD4"]
a = P["pct"]["WT_ISO"].get("조절", 0)
b = P["pct"]["DDX_PD1"].get("조절", 0)
print(f"CD4 안의 조절 T세포 비율")
print(f"  WT + 아이소타입 : {a:>5.1f}%   (세포 {P['n']['WT_ISO']})")
print(f"  KD + 항-PD1     : {b:>5.1f}%   (세포 {P['n']['DDX_PD1']})")
print(f"  차이            : {b-a:>+5.1f} %p")
print()
claims = {c["what"]: c for c in tcr.facts()["paper"]["claims"]}
c = claims.get("CD4 조절 T세포가 준다")
print("논문 Fig 8C 의 주장 :", "같은 방향 ✔" if c and c["ok"] else "어긋남 ✘")
print()
print("논문은 Treg 을 직접 건드리지 않았습니다.")
print("상류(Ddx54)를 끄자 따라 내려온 것입니다 - 마스터 조절자 전략의 모양이에요.")

Treg 을 없애는 약이 왜 아직 없나

당연한 발상이고 실제로 시도됐습니다. 그런데 자가면역이 옵니다. Treg 은 종양 안에만 있는 것이 아니라 온몸에서 자기 조직을 지키고 있으니까요.

지금 연구의 방향은 "종양 안의 Treg 만" 을 노리는 쪽입니다 — 종양 Treg 에만 특히 높은 표지자(CCR8 등)를 찾는 일이 활발해요.

흥미롭게도 항-CTLA-4 의 효과 일부가 여기서 나옵니다. Treg 이 CTLA-4 를 많이 내걸고 있어, 그 항체가 종양 안 Treg 을 ADCC 로 제거하는 것으로 보입니다 — 브레이크를 푸는 것이 아니라 브레이크 세포를 없애는 것이죠.

같은 약이 두 가지 기전으로 작동할 수 있다는 것 — 기전을 하나로 못 박지 않는 태도가 필요합니다.

고등학생왜 Treg 을 없애는 약이 아직 없나

바로 위 노트가 아주 현실적인 이야기를 합니다. Treg 이 암 치료의 방해꾼이라면, 없애면 되지 않나요?

해 봤습니다. 그리고 문제가 생겼습니다

Treg 을 없애면 → 자가면역이 온다

당연합니다. Treg 은 종양 안에만 있는 게 아니라 온몸에서 자기 조직을 지키고 있으니까요. 브레이크를 통째로 뽑으면 차가 잘 나가는 게 아니라 사고가 납니다.

지금 연구가 가는 방향 — '종양 안의 Treg 만'

온몸의 Treg 은 두고, 종양 안의 Treg 만 노리려면 종양 Treg 에만 특히 많은 표지자를 찾아야 합니다. CCR8 같은 것이 후보로 활발히 연구되고 있어요.

비유: 전국 경찰을 다 없애면 안 되니, 특정 지역의 문제 있는 경찰만 골라내는 방법을 찾는 겁니다. 그러려면 그 사람들만 갖고 있는 표식이 필요하죠.

그리고 아주 흥미로운 반전

항-CTLA-4 라는 면역항암제가 있습니다. 원래 설명은 "T세포의 브레이크(CTLA-4)를 풀어 준다" 였어요.

그런데 다른 설명이 나왔습니다. Treg 이 CTLA-4 를 아주 많이 내걸고 있어서, 그 항체가 종양 안 Treg 에 달라붙고 — 그러면 다른 면역세포가 와서 그 Treg 을 제거한다는 겁니다(ADCC).

설명 ①	설명 ②
T세포의 브레이크를 푼다	브레이크 세포를 없앤다

같은 약이 두 기전으로 작동할 수 있다

여기서 배울 태도

기전을 하나로 못 박지 않는 것입니다. "이 약은 이렇게 작동한다" 고 확정해 버리면, 실제 효과가 설명과 안 맞을 때 이유를 못 찾습니다.

과학에서 "이렇게 작동하는 것으로 보인다" 라는 조심스러운 표현이 많이 쓰이는 이유가 이겁니다. 겁이 많아서가 아니라 아직 다 모르기 때문이에요.

🤔 확인 문제

Foxp3 가 망가진 사람에게 생기는 일은?

🤔 확인 문제

종양 안에서 Treg 이 늘어나는 세 경로를 가르는 것이 중요한 이유는?

🤔 확인 문제

항-CTLA-4 의 효과 일부가 '브레이크 풀기' 가 아니라는 설명은?