Lesson 5 of 20

CDR3 — 다양성이 모이는 자리

왜 이 짧은 구간 하나가 수용체의 정체를 정하나

T세포 수용체는 항체와 같은 모양입니다 — 끝에 고리 여섯 개가 나와 있어요. 알파 사슬에서 셋, 베타 사슬에서 셋. 이 고리를 상보성 결정 부위(CDR) 라 합니다.

CDR1 · CDR2

V 조각 안에 통째로 들어 있다. V 를 고르면 함께 정해진다 → 종류가 V 개수만큼뿐
주로 MHC 자체에 닿는다

CDR3

V 와 J 를 이어 붙인 자리에 걸쳐 있다. 이음매가 매번 다르므로 거의 무한하다
주로 펩타이드에 닿는다

그래서 CDR3 가 곧 그 수용체의 이름입니다. 레퍼토리 분석이 거의 전부 CDR3 로 이뤄지는 이유예요.

High school손가락 여섯 개로 물건을 잡는 집게

수용체가 실제로 어떻게 생겼는지 그림을 그려 봅시다.

T세포 표면에 집게가 하나 튀어나와 있다고 상상하세요. 그 집게 끝에는 고리 여섯 개가 삐죽 나와 있습니다. 알파 사슬에서 셋, 베타 사슬에서 셋이에요.

이 고리들을 CDR 이라고 부릅니다. 상보성 결정 부위라는 어려운 번역이 붙어 있는데, 뜻은 그냥 '상대와 딱 맞물리는 자리' 입니다. 서로 맞물린다(complementary)는 뜻이에요.

여섯 고리가 다 같은 역할은 아닙니다

	CDR1 · CDR2	CDR3
어디서 오나	V 조각 안에 통째로 들어 있다	V 와 J 를 이어 붙인 자리에 걸쳐 있다
몇 가지	V 조각 수만큼 (수십 가지)	거의 무한
무엇에 닿나	주로 MHC 접시	주로 그 위의 펩타이드

비유 — 손으로 컵을 잡을 때

컵을 잡을 때 손바닥은 컵 몸통에 닿습니다. 어떤 컵이든 비슷하게 닿아요. 그런데 엄지손가락 끝은 컵의 손잡이 모양에 따라 위치가 완전히 달라집니다.

CDR1·2 가 손바닥이고, CDR3 가 엄지손가락 끝입니다. 어떤 컵인지를 실제로 구별하는 것은 엄지 끝이에요.

CDR3 = 그 수용체의 이름표

그래서 앞으로 나올 계산이 거의 전부 CDR3 로 이뤄집니다. 11강의 '같은 사람 찾기' 도, 12강의 '항원 알아내기' 도 전부 CDR3 문자열 하나만 봅니다. 이름표가 같으면 같은 수용체라고 보는 거예요.

IMGT 정의에서 CDR3 는 V 의 보존된 시스테인(C)에서 J 의 페닐알라닌(F)까지입니다.

Python Runs in your browser

# CDR3 를 직접 본다
import tcr

d = tcr.rep("PBMC-A", "TRB").dropna(subset=["CDR3"])
print("베타 사슬 CDR3 몇 개")
for _, r in d.head(6).iterrows():
    print(f"  {r['v_gene']:<11} {r['CDR3']:<20} {r['j_gene']}")
print()
print("모든 CDR3 가 C 로 시작해 F 로 끝나나?")
print("  C 로 시작 :", f"{100*d['CDR3'].str.startswith('C').mean():.1f}%")
print("  F 로 끝남 :", f"{100*d['CDR3'].str.endswith('F').mean():.1f}%")
print()
print("양 끝은 V 와 J 가 정해 주므로 거의 고정입니다.")
print("가운데가 이음매 - 매번 달라지는 자리입니다.")

7~22 사이에 종 모양으로 모입니다. 왜 이 범위일까요?

Python Runs in your browser

# CDR3 길이 분포 - 종 모양이다
import tcr
import matplotlib.pyplot as plt

L = tcr.cdr3_len("PBMC-A", "TRB")
print(f"n = {len(L):,}   중앙값 {L.median():.0f}   최소 {L.min()}   최대 {L.max()}")
print()
vc = L.value_counts().sort_index()
for k, v in vc.items():
    if 9 <= k <= 21:
        print(f"  {k:>2} 개  {v:>5}  {'#' * int(v/25)}")

plt.figure(figsize=(7, 3.4))
plt.bar(vc.index, vc.values, color="#4c6ef5")
plt.xlabel("CDR3 길이 (아미노산)")
plt.ylabel("사슬 수")
plt.title("CDR3 length")
plt.show()

High school왜 하필 종 모양인가 — 양쪽에서 눌립니다

바로 위 그래프에서 CDR3 길이가 가운데가 볼록한 종 모양으로 나왔죠. 14~15개 근처가 제일 많고, 짧은 쪽과 긴 쪽으로 갈수록 줄어듭니다.

무작위로 이어 붙인다면서 왜 길이가 한군데에 몰릴까요? 양쪽에서 누가 누르고 있기 때문입니다.

짧은 쪽을 누르는 힘

너무 짧으면 물리적으로 닿지 않습니다. 집게 손가락이 너무 짧으면 컵을 못 잡는 것과 같아요. 그리고 펩타이드에 닿을 면적도 모자랍니다.

긴 쪽을 누르는 힘

너무 길면 고리가 흐물흐물해집니다. 짧은 철사는 모양이 딱 잡히는데 긴 실은 흐느적거리죠. 붙잡을 때마다 모양이 달라지면 아무거나 대충 붙는 수용체가 됩니다.

그런 수용체는 자기 몸에도 붙습니다. 그래서 흉선에서 제거돼요(7강). 즉 긴 쪽은 만들어지긴 하는데 살아남지 못합니다.

짧으면 못 잡고, 길면 아무거나 잡아서 제거된다 → 가운데만 남는다

그리고 아래 노트의 '3의 배수' 이야기

이건 완전히 다른 종류의 제약인데, 훨씬 무섭습니다.

DNA 는 세 글자씩 끊어서 아미노산 하나로 번역됩니다 (생명과학에서 배운 코돈이에요). 그러니 이어 붙일 때 끼워 넣은 염기가 3의 배수가 아니면 그 뒤가 전부 밀립니다.

비유: 문장을 두 글자씩 끊어 읽기로 약속했는데 누가 앞에 한 글자를 끼워 넣으면 —

가나 다라 마바 → ㅋ가 나다 라마 바 … 완전히 다른 말

단백질도 똑같습니다. 한 글자만 밀려도 그 뒤 전부가 엉망이 되고, 대개 도중에 '여기서 멈춤' 신호가 나와 단백질이 뚝 끊깁니다. 수용체가 아예 안 만들어져요.

그래서 만든 것의 3분의 2가 그 자리에서 실패합니다. 이것도 무작위로 만드는 대가입니다.

길이가 종 모양인 이유 — 양쪽에서 눌린다

너무 짧으면 V 와 J 를 잇는 자리가 물리적으로 닿지 않습니다. 그리고 짧으면 펩타이드에 닿을 표면이 모자라요.

너무 길면 고리가 흐물흐물해집니다. 결합할 때마다 모양이 달라지면 붙는 힘이 약해지고, 아무거나 붙는 수용체가 되기 쉬워요 — 그런 수용체는 흉선에서 자기 것에도 붙어 제거됩니다(7강).

그리고 결정적인 제약이 하나 더 있습니다 — 세 염기가 한 아미노산이므로, 이음매에서 넣고 빼는 염기 수가 3의 배수가 아니면 읽는 틀이 어긋나 수용체 자체가 만들어지지 않습니다. 그래서 만들어진 것 중 3분의 1만 살아남습니다.

High school이 표에 100%가 나온 이유 — 살아남은 것만 여기 있다

바로 아래 코드가 아주 이상한 결과를 냅니다. CDR3 염기 길이가 3의 배수인 비율이 100.0% 예요.

방금 3분의 2가 실패한다고 배웠는데 100%라니, 모순 같죠. 모순이 아닙니다. 실패한 것은 이 표에 애초에 들어올 수가 없어요.

비유 — 합격자 명단

어떤 시험의 합격자 명단을 보고 이렇게 말했다고 합시다.

"이 시험은 합격률이 100%네요!"

말이 안 되죠. 명단에 합격자만 있으니 당연히 100%입니다. 불합격자는 명단에 이름이 없어요. 이걸 생존자 편향 (survivorship bias) 이라고 합니다.

유명한 실제 사례

2차 대전 때 돌아온 폭격기의 총알 자국을 조사했습니다. 날개와 꼬리에 자국이 많았어요. "날개를 보강하자" 는 결론이 나왔죠.

그런데 한 수학자가 반대로 말했습니다 — "보강해야 할 곳은 자국이 없는 엔진이다."
엔진에 맞은 비행기는 돌아오지 못해서 조사 대상에 없었던 겁니다. 자국이 없는 게 아니라, 자국이 있는 놈은 여기 없었던 거예요.

보이는 것이 전부가 아니다 — 그리고 안 보이는 이유가 무작위가 아니다

뒷문장이 특히 중요합니다. 빠진 것이 아무렇게나 빠졌다면 그냥 자료가 좀 적은 것뿐이에요. 그런데 여기서는 실패한 것만 골라서 빠졌습니다. 그러면 남은 자료로 계산한 값이 한쪽으로 치우칩니다.

이 강의는 이 함정을 계속 짚습니다 — 7강(죽은 수용체는 없다) · 10강(작은 표본에는 큰 클론이 없다) · 12강(VDJdb 에 없다고 항원이 없는 건 아니다). 같은 이야기가 다른 옷을 입고 세 번 더 나옵니다.

자료에 '성공한 것만' 남아 있다는 사실 자체가 중요한 정보입니다 — <b>생존자 편향</b>입니다.

Python Runs in your browser

# 읽는 틀 - 3의 배수가 아니면 수용체가 안 만들어진다
import tcr

d = tcr.rep("PBMC-A", "TRB").dropna(subset=["CDR3_염기", "CDR3"])
길이 = d["CDR3_염기"].str.len()
print("CDR3 염기 길이가 3의 배수인가")
print(f"  3의 배수 : {(길이 % 3 == 0).sum():,} / {len(길이):,}"
      f"  ({100*(길이 % 3 == 0).mean():.1f}%)")
print()
print("100% 입니다 - 당연합니다. 이 표에는 **성공한 것만** 들어 있으니까요.")
print()
print("몸 안에서는 3분의 2가 틀이 어긋나 버려집니다.")
print("그래서 T세포는 재조합을 두 번, 세 번 시도합니다.")
print("첫 시도가 실패하면 다른 쪽 염색체로 다시 해요.")

High school정리 — 이름표 하나로 사람을 찾는다

5강을 접으면 이렇습니다.

물음	답
수용체 어디가 항원에 닿나	고리 여섯 개 — 그중 CDR3 가 핵심
CDR3 는 왜 특별한가	V·J 를 이어 붙인 자리라 매번 다르다
길이는 왜 종 모양인가	짧으면 못 닿고, 길면 아무거나 붙어 제거된다
왜 다 3의 배수인가	실패한 것은 자료에 없기 때문 (생존자 편향)

앞으로 CDR3 를 이렇게 씁니다

9강 — CDR3 가 같으면 같은 클론으로 묶어서 다양성을 잰다
11강 — 두 표본이 같은 CDR3 를 몇 개나 갖고 있는지 세어 같은 사람인지 알아낸다
12강 — CDR3 를 남이 만든 목록과 대조해 무슨 항원을 보는지 알아낸다

CDR3 는 CASSLGQAYEQYF 같은 알파벳 문자열입니다. 글자 하나가 아미노산 하나예요. 앞으로 이런 문자열이 계속 나오는데, 이름표 한 줄이라고 생각하면 전혀 무섭지 않습니다.

실제로 거의 모든 CDR3 가 C 로 시작해 F 로 끝납니다. 양 끝은 V 조각과 J 조각이 정해 주는 고정된 자리이고, 가운데만 매번 달라지거든요. 이름표에서 성은 같고 이름만 다른 셈입니다.

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CDR3 가 수용체의 '이름' 역할을 하는 이유는?

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CDR3 길이가 아주 긴 수용체가 드문 이유로 맞는 것은?

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이 표의 CDR3 염기 길이가 100% 3의 배수인 이유는?