2강 / 20강

V(D)J 재조합 — 유전자를 잘라 이어 붙인다

RAG 가 하는 일 · 조각 몇백 개가 몇 가지가 되나

보통 유전자는 태어날 때 받은 그대로 평생 갑니다. T세포와 B세포만 예외입니다 — 자기 DNA 를 잘라 다시 붙입니다.

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V 조각

수십 개가 줄줄이 놓여 있다. 하나만 고른다

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D 조각

베타 사슬에만 있다. 아주 짧다

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J 조각

끝 조각. 역시 하나만 고른다

RAG1 · RAG2 라는 효소 한 쌍이 이 일을 합니다. 고를 조각 옆의 신호 서열을 알아보고 잘라 낸 뒤, 사이를 버리고 두 끝을 붙여요.

V — D — J 를 하나씩 골라 이어 붙인다

그러면 몇 가지가 될까요? 세어 봅시다.

고등학생옷장에서 코디를 고르듯 유전자를 고른다

1강에서 '조각을 무작위로 이어 붙인다' 고 했죠. 그 이어 붙이기를 V(D)J 재조합 이라고 부릅니다. 이름이 어려워 보이지만 원리는 옷 입기와 같아요.

옷장에 상의 10벌 · 하의 8벌 · 신발 5켤레가 있다고 합시다. 매일 하나씩 골라 입으면 만들 수 있는 코디는 몇 가지일까요?

10 × 8 × 5 = 400가지 — 옷은 23벌뿐인데 코디는 400가지

옷 23벌로 400가지를 만들었습니다. 더하기가 아니라 곱하기이기 때문이에요. V(D)J 재조합이 하는 일이 정확히 이겁니다.

옷장	T세포 수용체
상의 서랍에서 하나	V 조각 — 수십 개 중 하나
액세서리 서랍에서 하나	D 조각 — 아주 짧고, 베타 사슬에만 있다
신발장에서 하나	J 조각 — 끝을 마무리하는 조각

다만 옷 입기와 결정적으로 다른 점

옷은 내일 벗고 다른 걸 입을 수 있습니다. 그런데 T세포는 고르지 않은 조각을 아예 잘라서 버립니다. 되돌릴 수 없어요.

이 일을 하는 것이 RAG1 · RAG2 라는 효소 한 쌍입니다. 이들은 조각 옆에 붙은 표식(신호 서열)을 알아보고 DNA 를 가위로 자르듯 자릅니다. 사이에 있던 DNA 는 잘려 나가 사라지고, 남은 두 끝을 이어 붙여요.

V — D — J 하나씩 골라 붙이고, 나머지는 영영 버린다

그러니 T세포 한 개의 DNA 는 여러분의 다른 세포들과 다릅니다. 피부세포·근육세포는 부모에게 받은 DNA 를 그대로 갖고 있는데, T세포와 B세포만 자기 DNA 를 스스로 편집합니다. 몸 안에서 이런 일을 하는 곳은 여기밖에 없어요.

IMGT/GENE-DB 파일에서 직접 센 값입니다 — 교과서에서 옮겨 적은 것이 아닙니다.

Python 브라우저에서 실행

# IMGT 가 정리한 사람의 배선 유전자 - 실제 개수
import tcr

n = tcr.facts()["germline_n"]
for k in ["TRAV", "TRAJ", "TRAC", "TRBV", "TRBD", "TRBJ", "TRBC"]:
    print(f"  {k:<6} {n[k]:>4} 개")
print()
c = tcr.combinations()
print(f"알파 사슬 : TRAV {n['TRAV']} x TRAJ {n['TRAJ']} = {c['TRA']:,} 가지")
print(f"베타 사슬 : TRBV {n['TRBV']} x TRBD {n['TRBD']} x TRBJ {n['TRBJ']} = {c['TRB']:,} 가지")
print(f"둘이 짝을 이루면 : {c['짝']:,} 가지")

고등학생530만 가지 — 많아 보이지만 모자랍니다

위 코드가 한 일은 곱셈입니다. 옷장 계산과 똑같아요.

알파 사슬 = TRAV(상의) × TRAJ(신발)
베타 사슬 = TRBV × TRBD × TRBJ
그리고 알파와 베타가 짝을 이루므로 둘을 또 곱한다

결과가 약 530만 가지입니다. 우리나라 인구의 10분의 1쯤 되는 숫자니까 꽤 커 보이죠. 그런데 모자랍니다.

얼마나 모자란가

사람 몸에 실제로 있는 서로 다른 수용체는 1,000만~1억 가지로 봅니다. 530만은 그 아래쪽 끝에도 못 미쳐요. 적게 잡아도 스무 배쯤 부족합니다.

게다가 실제로는 더 나쁩니다. 곱셈이 성립하려면 조각을 정말 고르게 뽑아야 하는데, 실제로는 어떤 조각이 500배 더 자주 쓰입니다(4강). 고르지 않게 뽑으면 실질 가짓수는 계산값보다 더 줄어요.

유전자 조합은 바닥일 뿐이다 — 나머지는 어디서?

답은 이어 붙이는 그 자리에 있습니다. 옷으로 치면 상의와 하의 사이에 매번 다른 벨트를 아무렇게나 끼워 넣는 셈이에요. 그 벨트가 5·6강의 주인공인 CDR3 이고, 그것 하나가 530만을 10¹² 까지 밀어 올립니다.

그리고 자료를 대하는 태도 하나

본문에 '교과서에서 옮겨 적은 것이 아니다' 라고 적혀 있죠. 이 강의는 숫자를 파일에서 직접 셉니다. 별것 아닌 것 같지만 아주 중요한 습관이에요 — 교과서 숫자는 판이 바뀌면 조용히 바뀝니다. 직접 센 숫자는 어디서 왔는지 말할 수 있습니다.

고등학생목록에 있는 것과 실제로 쓰이는 것은 다르다

바로 아래 코드가 좀 이상한 결과를 냅니다. IMGT 목록에는 TRBV 유전자가 66개 있다는데, 실제 자료에서 쓰인 것은 46개 정도예요. 20개는 어디 갔을까요?

① 가짜유전자 (pseudogene)

유전자처럼 생기기만 한 조각입니다. 진화 과정에서 고장이 나서 단백질을 못 만들어요. 목록에는 '자리' 로 올라 있지만 실제로는 쓰이지 않습니다.

비유하자면 고장 난 자판기입니다. 자판기 목록에는 들어 있지만 버튼을 눌러도 음료가 안 나와요. 목록에 있다고 쓸 수 있는 게 아닙니다.

② 이 표본에서 안 잡힌 것

우리가 본 것은 세포 5,000개뿐입니다. 아주 드물게 쓰이는 유전자는 있어도 이 5,000개 안에 안 들어올 수 있어요.

학급 30명으로 전교생 성씨를 조사한다고 생각해 보세요. '남궁' 씨가 전교에 한 명 있어도, 우리 반 30명 안에는 없을 겁니다. 없는 게 아니라 안 뽑힌 것이죠.

'자료에 없다' ≠ '세상에 없다'

이 구분이 이 강의를 관통하는 가장 중요한 습관입니다. 7강에서는 죽은 수용체는 자료에 없다, 10강에서는 적게 보면 큰 클론이 안 보인다, 12강에서는 모른다는 것과 없다는 것은 다르다 로 계속 돌아옵니다.

왜 위험한 방법을 쓰나 — 바로 아래 노트 이야기

DNA 이중가닥을 자르는 것은 세포에게 가장 위험한 사고입니다. 잘못 이어 붙이면 염색체가 뒤바뀌고, 그게 백혈병·림프종의 흔한 원인이에요.

그런데도 이 방법을 쓰는 이유는 다른 수가 없어서입니다. 무작위성을 만들어 놓고 그 세포가 분열해도 딸세포에 그대로 넘겨주려면, 결국 DNA 에 새겨야 하거든요. 종이에 적지 않고 머릿속에만 두면 다음 사람에게 전할 수 없는 것과 같습니다.

그래서 몸은 RAG 를 아주 엄격하게 관리합니다 — 흉선과 골수에서, 그것도 특정 시기에만 켜고 나머지 때는 완전히 꺼 둡니다. 이 관리가 풀리는 것이 실제 일부 혈액암의 기전이에요.

목록에 있는 것과 실제로 쓰이는 것은 다릅니다 — 늘 확인해야 합니다.

Python 브라우저에서 실행

# 실제 레퍼토리에서 어떤 V·D·J 가 쓰였나
import tcr

d = tcr.rep("PBMC-A", "TRB")
print("말초혈액 A 의 베타 사슬", f"{len(d):,}개")
print()
print("  쓰인 V 유전자 종류 :", d.v_gene.nunique())
print("  쓰인 D 유전자 종류 :", int(d.d_gene.notna().sum() > 0) and d.d_gene.dropna().nunique())
print("  쓰인 J 유전자 종류 :", d.j_gene.nunique())
print()
print("IMGT 목록에는 TRBV 가", tcr.facts()["germline_n"]["TRBV"], "개인데")
print("실제로 쓰인 것은", d.v_gene.nunique(), "개입니다.")
print("나머지는 가짜유전자(pseudogene)이거나, 이 표본에서 안 잡힌 것입니다.")

고등학생정리 — 곱셈, 그리고 곱셈으로도 모자란다

2강을 한 장으로 접으면 이렇습니다.

물음	답
조각 몇백 개로 어떻게 많이 만드나	곱셈 — V × D × J, 그리고 알파 × 베타
누가 자르고 붙이나	RAG1 · RAG2 — 흉선·골수에서만 켜진다
얼마나 나오나	약 530만 가지
충분한가	아니오. 필요한 건 10⁷~10⁸ 가지
모자란 몫은?	이어 붙이는 자리에서 — 5·6강

퀴즈 전에 한 번 더

퀴즈 첫 문제가 '왜 다른 세포에서는 V(D)J 재조합이 안 일어나나' 를 묻습니다. 헷갈리기 쉬운 함정이 있어요 —

여러분의 피부세포에도 V·D·J 유전자는 다 있습니다. 모든 세포가 같은 DNA 를 갖고 있으니까요. 없어서 안 하는 게 아닙니다. RAG 가 안 켜져서 안 하는 겁니다.

도구가 없는 게 아니라 도구를 쓸 사람이 출근하지 않은 상태라고 보면 됩니다.

🤔 확인 문제

V(D)J 재조합이 다른 세포에서는 일어나지 않는 이유는?

🤔 확인 문제

유전자 조합만으로 계산한 530만 가지가 실제 다양성(10⁷~10⁸)에 못 미치는 것이 뜻하는 바는?

🤔 확인 문제

IMGT 목록의 TRBV 는 66개인데 실제 레퍼토리에서는 46개만 쓰인 것을 어떻게 읽어야 하나요?