Lesson 8 of 20

MHC 제한 — 왜 남의 MHC 는 못 읽나

수용체가 보는 것은 펩타이드가 아니라 펩타이드 + 접시

7강에서 흉선이 자기 MHC 를 기준으로 골랐다고 했습니다. 그 결과가 MHC 제한(MHC restriction) 입니다.

내 T세포는 내 MHC 위의 펩타이드만 알아본다

같은 펩타이드라도 남의 MHC 에 얹혀 있으면 대개 못 알아봅니다. 수용체가 닿는 면적의 상당 부분이 MHC 자체이기 때문입니다 — CDR1·CDR2 가 하는 일이 그것이었죠(5강).

이 사실이 임상에서 두 가지 큰 결과를 낳습니다.

장기 이식 거부

남의 MHC 는 그 자체로 아주 강한 항원입니다. T세포의 1~10%가 남의 MHC 하나에 반응합니다 — 보통 항원의 천 배예요.

치료를 옮기기 어렵다

"이 TCR 이 이 암 항원을 잡는다" 는 발견은 그 HLA 를 가진 환자에게만 쓸 수 있습니다.

High schoolT세포는 음식이 아니라 '접시에 담긴 음식' 을 본다

여기서 헷갈리기 쉬운 개념이 나옵니다. 천천히 갑시다.

먼저 MHC 가 무엇인가

MHC(사람에서는 HLA 라고도 부릅니다)는 세포 표면에 있는 접시입니다. 세포는 자기 안에서 만들어진 단백질을 잘게 잘라, 그 조각을 이 접시에 얹어 밖으로 내밉니다.

MHC = 세포가 "제 안에 이런 게 있어요" 라고 내거는 게시판

바이러스에 감염된 세포는 바이러스 조각을 얹어 내걸게 됩니다. 암세포는 돌연변이 단백질 조각을 내걸어요. 그러면 T세포가 그걸 보고 "이상하다" 며 그 세포를 죽입니다.

여기서 결정적인 사실

T세포 수용체는 접시 위의 음식만 보지 않습니다. 접시와 음식을 한꺼번에 봅니다.

5강에서 CDR1·CDR2 가 주로 MHC 자체에 닿는다고 했죠. 수용체가 닿는 면적의 상당 부분이 접시입니다. 그러니 —

같은 음식이라도 접시가 바뀌면 못 알아본다

이것을 MHC 제한 이라고 합니다. 내 T세포는 내 접시 위의 음식만 알아봐요.

왜 이렇게 되었나 — 7강이 원인입니다

흉선이 내 MHC 에 살짝 붙는 것만 통과시켰기 때문입니다. 합격자 전원이 내 접시 모양에 맞춰 뽑힌 셈이에요. 그러니 남의 접시는 애초에 훈련받은 적이 없습니다.

7강의 심사 기준 하나가 8강의 결과를 통째로 만들어 냅니다. 고르는 방식이 쓸 수 있는 범위를 정한 것이죠.

이 숫자들은 <b>문헌 인용값</b>입니다 — 우리가 계산한 것이 아닙니다.

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# HLA 는 얼마나 다양한가 - 치료를 옮기기 어려운 이유
# (숫자는 IMGT/HLA 공개 통계 · 2024년 기준 문헌값입니다)
알려진대립유전자 = {"HLA-A": 8000, "HLA-B": 9500, "HLA-C": 7800}
for k, v in 알려진대립유전자.items():
    print(f"  {k} : 약 {v:,} 가지")
print()
print("사람은 각 자리에 두 개씩 - A 둘, B 둘, C 둘 - 모두 여섯 개를 가집니다.")
print()
# 가장 흔한 대립유전자라도 인구의 얼마나 되나
흔한것 = [("HLA-A*02:01", 25), ("HLA-A*01:01", 12), ("HLA-B*07:02", 9)]
print("가장 흔한 대립유전자의 인구 보유율 (대략)")
for a, p in 흔한것:
    print(f"  {a:<14}{p:>4}%")
print()
print("가장 흔한 HLA-A*02:01 을 가진 사람도 넷 중 하나뿐입니다.")
print("그 HLA 에 맞춰 만든 TCR 치료는 나머지 넷 중 셋에게 쓸 수 없습니다.")

High schoolHLA 가 왜 그렇게 다양한가 — 그리고 그 대가

위 코드가 보여 준 숫자가 놀랍습니다. HLA-A 만 해도 알려진 종류가 약 8,000가지 예요.

사람 유전자 중 가장 다양한 자리입니다

대부분의 유전자는 사람들끼리 거의 같습니다. 그런데 HLA 자리는 사람마다 다릅니다. 왜 이렇게 진화했을까요?

접시 모양이 다르면 담을 수 있는 음식이 다릅니다. 어떤 접시는 A 바이러스 조각을 잘 담고, 어떤 접시는 B 바이러스 조각을 잘 담아요.

모두가 같은 접시를 가지면, 그 접시에 안 담기는 병원체 하나로 전멸한다

인구 전체가 다양한 접시를 갖고 있으면 어떤 전염병이 와도 누군가는 살아남습니다. 그래서 진화는 이 자리를 일부러 다양하게 유지해 왔어요. 이걸 균형 선택 이라고 합니다.

그런데 그 다양성이 의학에서는 골칫거리입니다

문제	왜
장기 이식 거부	남의 접시는 그 자체로 아주 강한 항원. T세포의 1~10% 가 반응한다
치료를 옮기기 어렵다	"이 TCR 이 이 암 항원을 잡는다" 는 발견이 그 HLA 를 가진 사람에게만 쓸모 있다

1~10% 라는 숫자가 왜 그렇게 큰가

보통 하나의 항원에 반응하는 T세포는 10만~100만 개 중 하나 정도입니다. 그런데 남의 MHC 에는 10~100개 중 하나가 반응해요. 천 배에서 만 배 차이입니다.

이유는 이렇습니다. 우리 T세포는 전부 내 접시를 살짝 알아보도록 뽑혀 있죠(7강). 남의 접시는 그 T세포들 눈에 '약간 이상하게 생긴 내 접시' 로 보입니다. 그러니 아주 많은 T세포가 한꺼번에 반응합니다.

장기 이식 후 평생 면역억제제를 먹어야 하는 이유가 이겁니다.

High school우리 자료에는 접시 정보가 없습니다

바로 위 노트가 이 강의의 가장 아픈 한계를 말합니다.

CDR3 서열은 있는데, HLA(접시)는 모른다

음식만 보고 접시는 못 보는 상태예요. 그러니 이런 말을 할 수 없습니다.

✘ "이 수용체는 코로나 항원을 알아본다" — 어느 접시 위에서인지 모르니까
✘ "이 TCR 을 다른 환자에게 옮기면 된다" — 그 환자 접시가 다를 수 있으니까

그러면 12강에서는 어떻게 항원을 알아내나요

좋은 질문입니다. 답은 예측하는 게 아니라 빌려 온다 입니다.

	예측 (우리가 하는 일)	대조 (실제로 하는 일)
방법	서열을 보고 항원을 계산한다	이미 실험으로 밝혀진 목록과 글자를 맞춰 본다
가능한가	아직 못 한다	할 수 있다
비유	얼굴 보고 이름 맞히기	지명수배 전단과 대조하기

12강에서 하는 건 오른쪽입니다. 남이 실험으로 알아낸 결과를 서열이 정확히 같은 것에 한해 옮겨 붙이는 것뿐이에요.

이 구별을 왜 그렇게 강조하나

둘을 섞으면 내가 한 일과 남이 한 일이 뒤섞이기 때문입니다. 논문에서 이걸 흐리게 쓰면 심각한 문제가 돼요.

여러분이 수행평가 보고서를 쓸 때도 똑같습니다 — 내가 실험한 것과 책에서 찾은 것은 반드시 구별해서 적어야 합니다. 이 강의는 그 습관을 20강 내내 지킵니다.

'모른다' 를 표에 남겨 두는 것도 자료의 일부입니다.

Python Runs in your browser

# 우리 자료에 HLA 정보가 있나 - 있는 것과 없는 것
import tcr

d = tcr.rep("PBMC-A", "TRB")
print("표의 열:", list(d.columns))
print()
있음 = d["제시 HLA"].notna().sum()
print(f"'제시 HLA' 가 채워진 줄 : {있음:,} / {len(d):,}  ({100*있음/len(d):.1f}%)")
print()
print("채워진 것은 VDJdb 에서 빌려 온 것입니다 - 우리가 잰 것이 아닙니다.")
print("나머지 96% 는 어느 HLA 를 보는지 모릅니다.")
print()
print(d[d["제시 HLA"].notna()]["제시 HLA"].value_counts().head(6).to_string())

High school'모른다' 를 표에 적어 두는 일

위 코드가 재미있는 걸 보여 줍니다. 제시 HLA 열이 대부분 비어 있습니다. 채워진 건 4% 정도예요.

비어 있는 칸은 무슨 뜻인가

여기서 정말 중요한 구분이 나옵니다.

빈칸의 뜻	맞나?
"이 수용체는 항원이 없다"	✘ 틀림
"이 수용체는 쓸모없다"	✘ 틀림
"아직 아무도 이 수용체의 항원을 밝히지 않았다"	✔ 맞음

빈칸 = 모른다 ≠ 없다

비유 — 백과사전에 없는 사람

백과사전에서 여러분 이름을 찾아보세요. 없죠. 그렇다고 여러분이 존재하지 않는 것은 아닙니다. 백과사전은 지금까지 등재된 것의 목록일 뿐이에요.

VDJdb 도 똑같습니다. 지금까지 실험으로 밝혀진 것의 목록입니다. 96%가 비어 있다는 건 이 분야가 아직 대부분을 모른다는 뜻이지, 그 수용체들이 아무 일도 안 한다는 뜻이 아닙니다.

그래서 표에 빈칸을 남겨 둡니다

빈칸을 0 으로 채우거나 '없음' 이라고 적어 버리면 모른다는 정보가 사라집니다. 나중에 그 표를 보는 사람은 '없다' 로 읽어요. 그래서 이 강의는 빈칸을 빈칸 그대로 둡니다.

'모른다' 도 자료의 일부입니다. 지워서는 안 됩니다.

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장기 이식에서 남의 MHC 가 특별히 강한 항원인 이유는?

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CDR3 서열만 알고 HLA 를 모를 때 말할 수 없는 것은?

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12강에서 붙일 항원 라벨의 성격을 바르게 말한 것은?