Lesson 10 of 20

【실습】 클론 크기 분포 — 대부분은 하나뿐이다

긴 꼬리 · 그리고 표본이 작으면 꼬리가 사라진다

9강에서 균등도가 0.99 를 넘는다고 했습니다. 그러면 클론 크기 분포는 어떤 모양일까요? 직접 봅니다.

High school이 강은 '평균의 거짓말' 이야기입니다

9강에서 균등도가 0.99 를 넘는다고 했죠. 그러면 클론 크기는 어떤 모양으로 퍼져 있을까요? 미리 답을 말하면 이렇습니다.

거의 전부 1개, 그리고 아주 소수만 크게 불어나 있다

이런 모양을 긴 꼬리 분포 라고 부릅니다. 왼쪽에 산더미처럼 쌓여 있고, 오른쪽으로 가늘고 길게 꼬리가 뻗어요.

여러분이 이미 아는 긴 꼬리들

무엇	모양
유튜브 조회수	대부분 몇백 회, 극소수가 1억 회
도시 인구	대부분 작은 읍면, 서울 하나가 압도
소득	대부분 평범, 극소수가 어마어마
SNS 팔로워	대부분 수백 명, 극소수가 수백만
T세포 클론 크기	대부분 1개, 극소수가 수십 개

긴 꼬리에서는 평균이 거짓말을 합니다

클론 크기의 평균을 내면 1.02개 쯤 나옵니다. 이 숫자가 무엇을 말해 주나요? 아무것도 말해 주지 않습니다.

95%는 정확히 1개 — 평균 1.02 와 비슷하니 괜찮아 보인다
그런데 진짜 중요한 것은 23개짜리 클론이다 — 평균에 완전히 묻힌다

유튜브로 치면 "우리 채널 평균 조회수 1,200회" 인데 실제로는 영상 하나가 100만 회고 나머지 999개는 200회인 상황이에요. 평균만 보면 그 영상 하나를 놓칩니다.

치우친 자료에서는 평균 대신 분포 전체를 봐야 한다

수학 시간에 평균 · 중앙값 · 최빈값을 배웠죠. 왜 셋이나 배우는지 여기서 알 수 있습니다 — 자료 모양에 따라 쓸모 있는 게 다르기 때문입니다.

'싱글턴' 이 압도적입니다 — 한 번도 불어난 적 없는 클론이에요.

Python Runs in your browser

# 클론 크기 분포
import tcr

for s in ["PBMC-A", "PBMC-B"]:
    sizes = tcr.clones(s)
    vc = sizes.value_counts().sort_index()
    print(f"=== {tcr.KO[s]} — 클론 {len(sizes):,}개 ===")
    for k, v in vc.items():
        print(f"  세포 {k:>2}개짜리 클론 : {v:>5,}  {'#' * min(int(v/40), 60)}")
    print(f"  세포 1개짜리가 전체의 {100*vc.get(1,0)/len(sizes):.1f}%")
    print()

High school싱글턴이 95% 라는 말의 뜻

위 코드에서 세포 1개짜리 클론이 압도적이라고 나왔죠. 이런 클론을 싱글턴(singleton) 이라고 부릅니다.

싱글턴이 뜻하는 것

한 번도 불어난 적 없는 클론입니다. 만들어져서 흉선을 통과했지만, 아직 자기 상대를 만나지 못했어요.

1강의 몽타주 비유로 돌아가면 — 서랍에 들어 있지만 한 번도 꺼내진 적 없는 몽타주 입니다.

싱글턴 = 대기 중인 수용체. 아직 쓰인 적 없다

이게 정상인가요?

완전히 정상입니다. 오히려 건강하다는 신호예요.

몽타주가 100장뿐인데 전부 자주 꺼내 쓰는 서랍보다, 1억 장이 대기 중인 서랍이 훨씬 낫습니다. 대기 중인 수용체가 많다 = 새 병원체를 잡을 준비가 되어 있다.

그런데 정확히는 이렇게 말해야 합니다

"이 클론은 세포가 하나뿐이다" 가 아니라 "우리가 본 5,000개 안에서는 하나였다" 입니다.

몸 전체에는 그 클론의 세포가 수백 개 있을 수도 있어요. 우리는 한 숟갈만 떴으니까요. 이 구별이 바로 아래 두 노트와 실습으로 이어집니다.

로그-로그 그래프가 뭔가요

다음 코드에서 로그-로그 그림이 나옵니다. 겁먹지 마세요.

가로축과 세로축 둘 다 1, 10, 100, 1000… 처럼 자릿수 단위로 눈금을 매긴 그래프입니다. 값의 범위가 어마어마하게 넓을 때 쓰는 방법이에요.

1부터 5,000까지를 보통 눈금으로 그리면 작은 값들이 왼쪽 끝에 다 뭉개집니다. 로그 눈금을 쓰면 작은 쪽도 펼쳐져서 보여요.

로그-로그에서 직선에 가까우면 멱법칙입니다. 기울기가 표본마다 다른 것에 주목하세요.

Python Runs in your browser

# 로그-로그로 그리면 직선에 가까운가 (멱법칙)
import numpy as np
import tcr
import matplotlib.pyplot as plt

fig, axes = plt.subplots(1, 2, figsize=(9, 3.6))
for ax, s in zip(axes, ["PBMC-A", "PBMC-B"]):
    vc = tcr.clones(s).value_counts().sort_index()
    ax.loglog(vc.index, vc.values, "o-", color="#4c6ef5")
    ax.set_xlabel("클론 크기")
    ax.set_ylabel("그런 클론의 수")
    ax.set_title(s)
plt.tight_layout()
plt.show()

for s in ["PBMC-A", "PBMC-B"]:
    vc = tcr.clones(s).value_counts().sort_index()
    x, y = np.log(vc.index.values), np.log(vc.values)
    기울기 = np.polyfit(x, y, 1)[0]
    print(f"{tcr.KO[s]:<10} 로그-로그 기울기 {기울기:.2f}")

High school왜 하필 긴 꼬리가 생기나 — 곱셈이기 때문

위 노트가 근본 이유를 말합니다. 조금 더 풀어 보겠습니다.

더하기로 커지는 것 vs 곱하기로 커지는 것

	더하기	곱하기
예	매달 용돈 5만 원씩 저금	매년 이자 10%씩 붙는 예금
10회 뒤	50만 원	2.6배
분포 모양	종 모양 (정규분포)	긴 꼬리

T세포가 항원을 만나면 1 → 2 → 4 → 8 로 늘어납니다. 더하기가 아니라 곱하기 예요. 그래서 긴 꼬리가 나옵니다.

왜 곱하기면 긴 꼬리가 되나

분열 횟수가 조금만 달라도 결과가 어마어마하게 벌어지기 때문입니다.

분열 횟수	세포 수
0번	1
3번	8
10번	1,024
20번	1,048,576

대부분의 클론은 0번 분열했고(싱글턴), 몇몇이 서너 번, 아주 드물게 열 번 넘게 분열합니다. 그 결과가 1 · 1 · 1 · … · 1 · 23 같은 모양이에요.

이미 큰 것이 더 커지기 쉬운 과정 = 긴 꼬리

아래 노트의 경고도 꼭 읽으세요

로그-로그 그림의 기울기가 A 는 −3.65, B 는 −2.62 로 다르게 나옵니다. "B 가 더 클론성이 높다" 고 말하고 싶어지죠.

그런데 점이 예닐곱 개뿐인 그림에 직선을 맞춘 값입니다. 게다가 B 의 23개짜리 클론 점 하나가 기울기를 확 끌어당겨요.

점 몇 개짜리 그래프에 직선을 맞추고 그 기울기를 논하면 위험하다

이건 여러분이 수행평가에서 실제로 저지르기 쉬운 실수입니다. 엑셀이 추세선을 그려 주면 그럴듯해 보이거든요. 그런데 점이 다섯 개면 그 추세선은 거의 아무 뜻이 없습니다.

High school그림이 그럴듯한 것과 결론이 맞는 것은 다르다

바로 위 노트가 던진 말을 곱씹어 봅시다.

그림이 그럴듯하다고 해서 맞춘 값이 뜻을 갖는 것은 아니다

왜 우리는 직선에 잘 속나

사람 눈은 패턴을 찾도록 만들어져 있습니다. 구름에서 얼굴을 보고, 점 몇 개에서 직선을 봅니다. 없는 규칙도 있는 것처럼 보여요.

여기에 컴퓨터가 R² = 0.94 같은 숫자까지 붙여 주면 완전히 넘어가게 됩니다. 그런데 점이 다섯 개면 R² 가 높은 건 당연합니다 — 점이 적을수록 직선이 잘 맞거든요.

'멱법칙인지 로그정규인지 가릴 수 없다' 는 말

본문에 이런 말이 있죠. 두 분포는 둘 다 긴 꼬리인데 수학적으로는 다른 분포입니다. 어느 쪽인지 가리려면 자료가 아주 많이 필요해요.

우리한테는 점이 예닐곱 개뿐입니다. 그러니 정직한 답은 "가릴 수 없다" 입니다. 억지로 하나를 고르면 그건 자료가 아니라 내 취향을 말하는 거예요.

이런 태도가 왜 중요한가

과학에서 "모른다" 는 부끄러운 말이 아닙니다. 오히려 모르는 걸 안다고 말하는 것이 부끄러운 일이죠.

이 강의는 18강에서 아예 못 한 것 여섯 가지를 목록으로 적습니다. 19강에서는 논문 주장 넷 중 하나가 어긋났다는 것도 그대로 적어요. 숨기지 않는 것이 이 강의의 규칙입니다.

숨긴 실패는 다음 사람이 똑같이 반복한다

말초혈액 C 의 최대 클론이 2개였던 것을 기억하세요 — 482개만 봤습니다.

Python Runs in your browser

# 표본이 작으면 큰 클론을 못 본다
import numpy as np
import tcr

rng = np.random.default_rng(7)
d = tcr.rep("PBMC-A")
cells = d[["세포", "클론타입"]].drop_duplicates()
print(f"{'뽑은 세포':>10}{'클론 수':>9}{'최대 클론':>11}{'2개 이상 클론':>14}")
for n in [200, 500, 1000, 2000, 5328]:
    s = cells.sample(min(n, len(cells)), random_state=1)["클론타입"].value_counts()
    print(f"{n:>10,}{len(s):>9,}{s.iloc[0]:>11}{int((s>=2).sum()):>14,}")
print()
print("세포를 적게 보면 큰 클론이 통째로 사라집니다.")
print("'이 사람은 클론 확장이 없다' 는 결론이 **덜 봤기 때문**일 수 있어요.")

High school'없다' 와 '못 봤다' 를 가르는 훈련

바로 위 실습이 이 강의에서 가장 실용적인 교훈을 줍니다. A 표본에서 세포를 일부러 줄여 가며 다시 세어 본 거죠.

본 세포 수	최대 클론
5,328개 (전부)	9개
2,000개	줄어든다
500개	2~3개

같은 사람, 같은 자료인데 적게 보면 큰 클론이 사라집니다. 클론이 없어진 게 아니라 안 뽑힌 거예요.

비유 — 반에서 키 큰 학생 찾기

전교생 1,000명 중에 180cm 넘는 학생이 10명 있다고 합시다.

1,000명 다 재면 → 최대 190cm 인 학생을 찾는다
무작위로 30명만 재면 → 180cm 넘는 학생이 한 명도 없을 가능성이 크다

30명만 재고 "우리 학교엔 키 큰 학생이 없다" 고 하면 틀린 거죠. 드문 것은 적게 뽑으면 안 잡힙니다.

드문 것은 많이 봐야 보인다 — 못 봤다고 없는 게 아니다

그래서 PBMC-C 이야기가 뒤집힙니다

9강에서 C 의 최대 클론이 2개였죠. "C 는 클론 확장이 전혀 없다" 로 보였습니다.

그런데 C 는 세포가 482개뿐입니다. A 를 500개로 줄이면 A 도 최대 클론이 2~3개가 돼요. A 에는 분명히 9개짜리가 있는데도요.

C 의 '확장 없음' 은 생물학이 아니라 표본 크기일 수 있다

그리고 11강에서 C 의 정체가 밝혀지면 — C 는 A 와 같은 사람입니다 — 이 의심이 정확히 맞았다는 게 확인됩니다. 같은 사람인데 한쪽만 확장이 있을 리가 없으니까요.

10강 한 줄 정리

"안 보인다" 를 만나면 늘 물어라 — 없는 건가, 덜 본 건가?

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클론 크기 분포가 긴 꼬리를 갖는 근본 이유는?

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클론 크기 자료에서 평균이 거의 쓸모없는 이유는?

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작은 표본에서 '클론 확장이 없다' 는 관찰을 조심해야 하는 이유는?