12강 / 20강

장은 원래 저산소다 — 표 밖에 있던 근거

Tambuwala MM, et al. Gastroenterology 139:2093–2101 (2010) · PMID 20600011

이제 회사가 무엇을 보고 골랐을지 찾아봅시다. 자료표에 없던 근거입니다.

출발점은 생리학 사실 하나입니다. 대장 점막의 산소 농도는 원래 아주 낮습니다.

🩸

한쪽은 혈관

상피세포의 아래쪽에는
산소를 실은 피가 옵니다.

🦠

한쪽은 장 속

상피세포의 위쪽은
산소가 거의 없는 장 내부입니다.

📉

그 사이의 급경사

몇십 마이크로미터 사이에
산소가 뚝 떨어집니다.

이것을 생리적 저산소라고 부릅니다. 병이 아니라 정상입니다. 장 상피세포는 늘 이 경사 위에서 삽니다.

그러면 이런 생각이 자연스럽게 나옵니다.

저산소가 정상인 조직이라면,
저산소 신호는 그 조직을 지키는 신호 아닐까?

실제로 그런 증거들이 있습니다. 짧은사슬지방산을 만드는 장내세균이 상피의 HIF 를 올리고, 그것이 장벽 기능을 강화한다는 연구가 있습니다.

Kelly CJ, et al. Crosstalk between microbiota-derived short-chain fatty acids and intestinal epithelial HIF augments tissue barrier function. Cell Host & Microbe 17:662–671 (2015) · PMID 25865369

염증성 장질환의 핵심 문제 중 하나가 장벽이 새는 것입니다. 그러니 장벽을 강화하는 신호를 켜면 도움이 될지 모릅니다. 이것이 기전 논증입니다.

이 강의에서 가장 중요한 논문 한 편

2010년에 더블린의 한 팀이 결정적인 실험을 했습니다. 쥐에서 PHD 세 아형을 하나씩 따로 없애고 대장염을 일으켜 본 것입니다.

Tambuwala MM, et al. Loss of prolyl hydroxylase-1 protects against colitis through reduced epithelial cell apoptosis and increased barrier function. Gastroenterology 139:2093–2101 (2010) · PMID 20600011

결과는 이렇습니다 — PHD1 을 없앤 쥐만 대장염에 덜 걸렸습니다. PHD2 를 반쯤 없앤 쥐도, PHD3 을 없앤 쥐도 아니었습니다. 그리고 장질환 환자의 장 조직에서 PHD1 이 병의 정도에 따라 늘어 있었습니다.

PHD1 은 유전자 이름으로 EGLN2 입니다. 3강의 엇갈린 번호를 기억하세요.

고등학생HIF가 장에서 하는 일

HIF가 켜는 유전자	장에서의 역할
점액 생산	세균과 상피 사이의 방어벽
밀착연접 단백질	세포 사이 틈을 막음 — 장벽 기능
항균 펩타이드	세균 억제
대사 적응	저산소에서 에너지 생산

장질환에서는 이 장벽이 무너집니다. 세균이 들어오고 염증이 생겨요. 그러니 HIF를 더 켜서 장벽을 강화하면 도움이 될 수 있다 — 이것이 논리입니다.

2018년에 다른 팀이 반대쪽을 확인했습니다. 장 상피에서만 PHD2 를 없앤 쥐는 대장염에 더 잘 걸리지도, 덜 걸리지도 않았습니다 — 있으나 없으나 마찬가지였습니다.

Xie Y, et al. Prolyl hydroxylase 2 is dispensable for homeostasis of intestinal epithelium in mice. Acta Biochim Biophys Sin 50:540–546 (2018) · PMID 29688249

이 둘을 합치면 장질환 쪽 기전 근거는 EGLN2 를 가리킵니다.

그런데 10강에서 우리가 센 숫자를 다시 봅시다.

쥐 실험이 가리키는 유전자와, 논문이 가장 적은 유전자가 같습니다.

Python 브라우저에서 실행

import lit

t = lit.table()
print("%-8s %8s %6s   %s" % ("유전자", "전체 논문", "x장질환", "쥐 실험이 가리키는 것"))
print("-" * 60)
mark = {"EGLN2": "<<< 대장염에서 보호 (PHD1)",
        "EGLN1": "    영향 없음 (PHD2)",
        "EGLN3": "    영향 없음 (PHD3)"}
for g in ["EGLN1", "EGLN2", "EGLN3"]:
    c = t[g]
    print("%-8s %8d %6d   %s" % (g, c["all"], c["ibd"], mark[g]))

고등학생쥐 실험 — PHD1을 없애면

Tambuwala 등(2010, Gastroenterology)의 논문입니다. 10강에서 센 그 몇 편 중 하나예요.

실험	결과
PHD1(EGLN2)을 없앤 쥐를 만듦	정상적으로 살아감
화학적으로 대장염을 유발	정상 쥐보다 증상이 가벼움
장벽 기능 측정	더 잘 유지됨
상피세포 사멸	줄어듦

3강에서 EGLN2 = PHD1이 장에 많다고 했죠 — 그 아형이 실제로 장에서 일하고 있었습니다.

이건 꽤 강한 근거입니다. 유전자를 없애 봤고, 병을 만들어 봤고, 효과를 봤어요. 그런데 Open Targets의 순위표에는 이 근거가 제대로 안 들어가 있습니다.

쥐 실험이 가리키는 EGLN2 는 장질환 논문이 0편입니다. 전체 논문 수도 세 아형 중 가장 적습니다(105편).

이것이 4강에서 말한 "④ 기전" 칸의 모습입니다. 근거는 있습니다. 다만 그것이 논문 수로도, 연관 점수로도, 유전 근거로도 표에 나타나지 않습니다. 쥐 몇 마리와 사람의 해석 안에 있습니다.

고등학생표 밖에 있는 근거를 어떻게 다룰까

왜 표에 안 들어갔나	내용
animal_model 칸의 기준이 엄격	표준화된 표현형 자료만 담음
논문 한두 편은 점수가 낮음	literature 칸에서 미미
유전자 이름 매핑 문제	PHD1 ↔ EGLN2 연결이 안 될 수 있음

점수판은 구조화된 자료만 담습니다 — 논문 본문의 내용은 대부분 밖에 있습니다.

그래서 이 강의는 자료베이스에서 시작하되 거기서 끝내지 않습니다. 순위가 낮으면 "왜 낮은가"를 묻고, 원논문까지 갑니다. 19강에서는 이렇게 찾은 근거를 손으로 점수판에 넣습니다.

17강에서 같은 기전으로 먼저 사람에게 갔다가 넘어진 약을 봅니다. 그 약도 이 논문들을 근거로 삼았어요.

🤔 확인 문제

Tambuwala 2010 에서 대장염에 덜 걸린 쥐는?

🤔 확인 문제

장에서의 기전 근거가 Open Targets 순위에 나타나지 않는 까닭은?