Lesson 14 of 20

약 여섯 개를 세 아형에 대어 본다 — 대부분 빈칸이다

ChEMBL 활성 · 록사두스타트 · 바다두스타트 · 다프로두스타트 외 3종

사람에게 실제로 쓰였거나 쓰이고 있는 HIF-PHI 는 여섯 개입니다. 전부 이름이 -두스타트(-dustat) 로 끝납니다 — 같은 계열이라는 표시예요.

High school약 여섯 개를 세 아형에 대어 본다

PHD 억제제로 알려진 약 여섯 개를 골라, 각각이 세 아형에 대해 어떤 측정값을 갖는지 봅니다.

약	상태
록사두스타트 (roxadustat)	여러 나라 허가
바다두스타트 (vadadustat)	허가
다프로두스타트 (daprodustat)	허가
몰리두스타트 등 3종	개발 단계 다양

결과는 예상 밖입니다 — 대부분이 빈칸이에요.

max_phase 4 는 '어딘가에서 허가됐다' 는 뜻입니다. 어느 나라인지는 말해 주지 않습니다 — 16강에서 그 빈칸을 메웁니다.

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import chem

print("%-13s %-15s %6s %10s %8s" % ("이름", "ChEMBL", "최고상", "첫허가", "분자량"))
print("-" * 58)
for name, d in chem.drugs().items():
    print("%-13s %-15s %6s %10s %8s"
          % (name, d["chembl_id"], d["max_phase"], d["first_approval"] or "-", d["mw"]))

이제 핵심 물음입니다. 이 약들은 세 아형 중 무엇을 막나요?

표를 만들어 봅시다. 가로가 아형, 세로가 약입니다.

High school빈칸이 많다는 것

여섯 약 × 세 아형 = 18칸인데, 값이 있는 칸이 훨씬 적습니다.

빈칸의 이유	내용
안 쟀다	주표적만 재고 나머지는 생략
쟀는데 공개 안 됨	회사 내부 자료
다른 형태로 기록	특허에만 있고 논문에 없음
ChEMBL 큐레이션이 안 됨	아직 처리 안 된 논문

빈칸을 "0"이나 "선택성 있음"으로 읽으면 안 됩니다 — 그냥 모른다입니다.

직접 표를 만들어 보세요. 채워진 칸이 몇 개인가요?

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import chem
import statistics

drugs = chem.drugs()
subs = ["EGLN1", "EGLN2", "EGLN3"]

print("%-13s %12s %12s %12s" % ("약", *subs))
print("-" * 52)
for name, d in drugs.items():
    cells = []
    for s in subs:
        v = chem.values(s, d["chembl_id"])
        cells.append("%.0f (n=%d)" % (statistics.median(v), len(v)) if v else "—")
    print("%-13s %12s %12s %12s" % (name, *cells))
print()
print("숫자는 IC50 의 중앙값(nM). '—' 는 이 자료에 측정이 없다는 뜻입니다.")

18칸 중 채워진 것은 9칸입니다. 절반이에요. 그리고 EGLN2 칸은 여섯 중 하나만 찼습니다.

이것이 뜻하는 바를 정확히 말해 둡시다.

이 표가 말하지 않는 것

"록사두스타트는 EGLN2 를 안 막는다"

빈칸은 안 막는다가 아니라
재지 않았다입니다.

이 표가 말하는 것

이 약들의 아형 선택성을
공개 자료로는 비교할 수 없다.

그것만으로도 큰 사실입니다.

High schoolmax_phase — 개발이 얼마나 진행됐나

ChEMBL에는 각 약이 임상 몇 상까지 갔는지가 max_phase로 적혀 있습니다.

max_phase	뜻
1	1상 — 안전성 확인
2	2상 — 효과 탐색
3	3상 — 대규모 확인
4	허가됨

여섯 중 셋이 4단계입니다 — 이미 허가된 약이에요. 이건 이 표적이 검증됐다는 강한 증거입니다.

허가된 약이 셋이나 있다는 것 = "이 표적을 막으면 사람에서 EPO가 는다"가 증명됨

그나마 한 약은 셋 다 재어져 있습니다. 몰리두스타트입니다.

셋 사이의 차이가 얼마나 되나요? 선택적이라고 부를 만한가요?

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import chem
import statistics

d = chem.drug("MOLIDUSTAT")
print("몰리두스타트 (%s) — 최고 임상 단계 %s" % (d["chembl_id"], d["max_phase"]))
print()
for s in ["EGLN1", "EGLN2", "EGLN3"]:
    v = chem.values(s, d["chembl_id"])
    if v:
        print("  %-7s 중앙값 %7.0f nM   (측정 %d 건 : %s)"
              % (s, statistics.median(v), len(v),
                 ", ".join("%.0f" % x for x in sorted(v))))
print()
print("셋의 차이가 몇 배인지 계산해 보세요.")

280 · 485 · 450 nM. 두 배 이내입니다.

약에서 "선택적" 이라고 부르려면 보통 수십 배에서 수백 배가 필요합니다. 두 배는 선택성이 아니라 측정 오차에 가깝습니다.

즉 이 약은 셋을 구분하지 못합니다. 그리고 다른 다섯 개도 구분한다는 증거가 공개 자료에 없습니다.

High school허가됐다는 것과 안전하다는 것

다만 조심할 점이 있습니다. 허가는 "어떤 조건에서, 어떤 환자에게, 어떤 이익과 위험의 균형으로"라는 조건부 판단이에요.

허가가 뜻하는 것	뜻하지 않는 것
그 적응증에서 이익 > 위험	모든 적응증에서 안전
그 용량에서 검증됨	다른 용량도 안전
그 나라 기준을 통과	모든 나라가 동의
그 환자군에서	다른 환자군에서도

마지막 두 줄이 16강의 주제입니다. 같은 계열인데 어떤 나라에서는 허가되고 어떤 나라에서는 안 된 약이 있어요. 그 차이가 이 표적의 위험을 알려 줍니다.

규제 결정의 불일치가 가장 값진 정보일 때가 있습니다.

🤔 Check yourself

약 x 아형 표에서 '—' 로 남은 칸의 뜻은?

🤔 Check yourself

몰리두스타트의 세 아형 IC50(280 · 485 · 450 nM)을 어떻게 읽어야 하나요?