10강 / 20강

VIPER ② — 켜는 부하와 끄는 부하를 구별한다

프로토콜 Phase I-2 · Mode of Regulation 과 가중치

전사인자는 두 가지 방식으로 일합니다.

🔆

활성화 (MoR +)

TF 가 일하면 이 표적이 올라간다

🌑

억제 (MoR −)

TF 가 일하면 이 표적이 내려간다

여기서 흔한 실수가 나옵니다. 부하들의 움직임을 그냥 평균 내면 활성화 표적의 상승과 억제 표적의 하강이 서로 상쇄되어 0 에 가까워집니다. 열심히 일하는 상사가 아무것도 안 하는 것처럼 보이는 거죠.

그래서 표적마다 부호를 곱해 방향을 맞춰야 합니다. 억제 표적이 −0.5 만큼 내려갔다면, MoR = −1 을 곱해 +0.5 로 바꿉니다. "이 표적도 상사가 일했다는 쪽 증거" 라는 뜻입니다.

MoR 은 어디서 오나

ARACNE 에서 계산한 상관의 부호가 그대로 MoR 이 됩니다. TF 와 표적이 같이 오르면 +, 반대로 움직이면 −. VIPER 논문은 이 값을 −1 과 +1 사이의 연속값으로 쓰기도 하는데 (부분적으로 활성화하면서 부분적으로 억제하는 경우), 우리는 단순하게 부호만 씁니다.

고등학생켜는 부하와 끄는 부하

MoR(Mode of Regulation)은 조절의 방향이다.

MoR	뜻
+1	활성화 — 조절자가 켜면 표적도 켜짐
0	불확실
−1	억제 — 조절자가 켜면 표적은 꺼짐

왜 필요한가

억제 표적은 반대로 움직여야 한다. 그것을 모르면 신호가 상쇄된다.

방향을 알면 기대가 구체적이 되고, 구체적인 기대는 더 예민한 검정을 만든다

부호를 곱하기 전과 후. 같은 자료인데 결론이 완전히 달라집니다.

Python 브라우저에서 실행

import gene
import numpy as np

E = gene.expr(); reg = gene.regulons()
d, f = gene.groups()
V = E.values.astype(float)
Z = (V - V.mean(1, keepdims=True)) / (V.std(1, keepdims=True) + 1e-9)
cols = list(E.columns)
di = [cols.index(s) for s in d]; fi = [cols.index(s) for s in f]

# 억제 표적이 많은 TF 를 하나 고릅니다
best, ratio = None, 1.0
for g, (tg, mor, lik) in reg.items():
    if len(tg) < 50: continue
    r = (mor < 0).mean()                      # 억제 표적의 비율
    if abs(r - 0.5) < abs(ratio - 0.5):       # 반반에 가장 가까운 TF 를 고른다
        best, ratio = g, r
tf = best
tg, mor, lik = reg[tf]
print(f"{tf}: 표적 {len(tg)}개 — 활성화 {int((mor>0).sum())}개 / 억제 {int((mor<0).sum())}개")
print()

diff = Z[tg][:, di].mean(1) - Z[tg][:, fi].mean(1)     # 표적별 (사막 − 염증)

print("① 부호를 무시하고 그냥 평균 :", f"{diff.mean():+.4f}", "  ← 서로 상쇄된다")
print("② MoR 부호를 곱해서 평균     :", f"{(diff*mor).mean():+.4f}", "  ← 신호가 살아난다")
print()
print("활성화 표적만의 평균 :", f"{diff[mor>0].mean():+.4f}")
print("억제  표적만의 평균 :", f"{diff[mor<0].mean():+.4f}", " ← 방향이 반대인 것이 정상")

모든 부하가 똑같이 믿을 만하지는 않다

레귤론 안에는 확실한 부하와 의심스러운 부하가 섞여 있습니다. MI 가 아주 큰 표적은 그 TF 와 강하게 얽혀 있고, 문턱을 겨우 넘은 표적은 우연일 수도 있습니다.

그래서 표적마다 가중치(likelihood) 를 줍니다. 레귤론 안에서 가장 큰 MI 를 1 로 두고 나머지를 비례해서 매깁니다.

w_i = MI_i / max(MI) , 최종 가중치 = w_i × MoR_i

이렇게 하면 확실한 부하의 움직임이 활성 추정에 더 크게 반영됩니다.

고등학생MoR 을 어떻게 정하나

MI 는 방향이 없다(6강). 그래서 상관계수 부호 를 쓴다.

상관	MoR
강한 양	+1 에 가까움
0 근처	0
강한 음	−1 에 가까움

문제가 있다

비선형 관계는 상관계수가 0 이다. 그러면 MI 는 큰데 MoR 이 0 이 된다.

"관계는 있는데 방향을 모른다."

관계를 재는 도구와 방향을 재는 도구가 다르면 어긋나는 경우가 생긴다

가중치는 '이 부하의 말을 얼마나 믿을 것인가' 입니다.

Python 브라우저에서 실행

import gene
import numpy as np

reg = gene.regulons(); E = gene.expr()
# 억제 표적이 가장 많은 TF 로 골라 봅니다
tf = max(reg, key=lambda g: int((reg[g][1] < 0).sum()))
tg, mor, lik = reg[tf]

print(f"{tf} 레귤론의 가중치 분포")
print(f"  최대 {lik.max():.3f}  중앙값 {np.median(lik):.3f}  최소 {lik.min():.3f}")
print()
print("가장 믿을 만한 표적 5개")
for k in np.argsort(-lik)[:5]:
    print(f"  {E.index[tg[k]]:<12} 가중치 {lik[k]:.3f}  MoR {'+' if mor[k]>0 else '-'}")
print()
print("문턱을 겨우 넘은 표적 5개")
for k in np.argsort(lik)[:5]:
    print(f"  {E.index[tg[k]]:<12} 가중치 {lik[k]:.3f}  MoR {'+' if mor[k]>0 else '-'}")
print()
w = lik * mor
print("최종 가중치 벡터 w = 신뢰도 × MoR")
print("  길이 |w| =", round(float(np.sqrt((w**2).sum())), 3), " ← 11강에서 NES 를 만들 때 씁니다")

고등학생가중치도 함께

가중치의 출처	내용
MI 값	관계의 세기
부트스트랩 빈도	안정성
MoR 절대값	방향의 확신도

왜 자르지 않고 무게를 주나

문턱을 정하면 문턱 근처가 불안정하다.

무게를 주면 부드럽게 변한다.

그리고 정보를 안 버린다

약한 관계도 약한 목소리 로 참여한다.

자르는 대신 목소리 크기를 조절하면 문턱 문제가 사라진다

🎮 MoR 실험실

활성화 표적과 억제 표적의 비율을 바꿔 보고, 부호를 곱했을 때와 안 곱했을 때 활성 추정이 어떻게 달라지는지 확인하세요.

고등학생MoR 이 틀리면 어떻게 되나

상황	결과
몇 개가 틀림	다수가 맞으면 괜찮음
대부분이 틀림	부호가 뒤집힘

부분적 오류에는 강하다

표적이 100개면 10개가 틀려도 나머지 90개가 방향을 잡는다.

체계적 오류에는 취약하다

어떤 이유로 전체가 반대로 매겨지면 결론이 통째로 뒤집힌다.

무작위 오류는 평균이 지워 주고 체계적 오류는 그대로 남는다

🤔 확인 문제

억제 표적(MoR = −1)의 발현이 내려간 것은 무엇의 증거인가요?

🤔 확인 문제

MoR 부호를 무시하고 표적들의 변화를 그냥 평균 내면?

🤔 확인 문제

레귤론 표적마다 가중치를 다르게 주는 이유는?