8강 / 20강

ARACNE ② — 간접 링크를 잘라 내고 레귤론을 만든다

프로토콜 Phase I-1 · 데이터 처리 부등식(DPI)

앞 강에서 만든 네트워크에는 큰 문제가 하나 있습니다. 간접 관계도 링크로 잡혀 버립니다.

A 가 B 를 조절하고 B 가 C 를 조절한다고 합시다. 그러면 A 와 C 도 함께 움직이는 것처럼 보입니다 — A 가 오르면 B 가 오르고 C 도 오르니까요. 상호정보량만 보면 A—C 링크도 그어집니다. 하지만 A 는 C 를 직접 건드리지 않았습니다.

데이터 처리 부등식(Data Processing Inequality)

정보이론에 아름다운 정리가 하나 있습니다.

A → B → C 라는 사슬이라면(A 가 C 에 미치는 영향이 오직 B 를 거친다면),

MI(A;C) ≤ min[ MI(A;B), MI(B;C) ]

정보는 전달될 때마다 줄어들 뿐 늘어나지 않는다. 전화 게임에서 말이 전해질수록 흐려지는 것과 같습니다.

ARACNE 는 이 부등식을 거꾸로 씁니다. 세 유전자가 삼각형을 이루면, 가장 약한 변은 간접 관계일 가능성이 높다고 보고 지웁니다. 남은 두 변이 직접 관계라는 뜻이죠.

허용오차 ε

실제 자료에는 잡음이 있어서 부등식이 딱 떨어지지 않습니다. 그래서 "확실히 더 작을 때만" 지웁니다 — 가장 약한 변이 다른 두 변보다 ε 이상 작을 때만. ε 이 0 이면 삼각형이 보일 때마다 무조건 하나를 지워 네트워크가 지나치게 성글어지고, ε 이 크면 아무것도 안 지워집니다.

약 4분의 1 가까운 링크가 '간접'으로 판정되어 사라집니다.

Python 브라우저에서 실행

import gene
import numpy as np

MI, RHO, keep_after = gene.aracne()      # DPI 까지 끝난 결과
E = gene.expr(); T = gene.tfs()
gi = {g: i for i, g in enumerate(E.index)}
n = E.shape[1]
_, mi_thr = gene.mi_threshold(n)

# DPI 전 상태를 다시 만들어 비교합니다
before = MI > mi_thr
for i, g in enumerate(T):
    before[i, gi[g]] = False

print("DPI 전 링크 :", int(before.sum()))
print("DPI 후 링크 :", int(keep_after.sum()))
print("지운 링크   :", int(before.sum() - keep_after.sum()),
      f"({100*(before.sum()-keep_after.sum())/before.sum():.1f}%)")
print()
print("TF 당 표적 수 (DPI 후)")
sizes = keep_after.sum(1)
print("  중앙값:", int(np.median(sizes)), " 최소:", int(sizes.min()), " 최대:", int(sizes.max()))

삼각형 하나를 열어 보면 DPI 가 무슨 판단을 하는지 눈에 들어옵니다.

Python 브라우저에서 실행

import gene
import numpy as np

# DPI 를 직접 손으로 해 봅니다 — 삼각형 하나만 놓고.
MI, RHO, keep = gene.aracne()
E = gene.expr(); T = gene.tfs()
gi = {g: i for i, g in enumerate(E.index)}

def tri(tf1, tf2, target):
    i, j = T.index(tf1), T.index(tf2)
    t = gi[target]
    m12, m1t, m2t = MI[i, gi[tf2]], MI[i, t], MI[j, t]
    print(f"  MI({tf1}, {tf2})   = {m12:.4f}")
    print(f"  MI({tf1}, {target}) = {m1t:.4f}")
    print(f"  MI({tf2}, {target}) = {m2t:.4f}")
    weakest = min(m12, m1t, m2t)
    name = {m12: f"{tf1}–{tf2}", m1t: f"{tf1}–{target}", m2t: f"{tf2}–{target}"}[weakest]
    print(f"  → 가장 약한 변: {name}  (허용오차 0.10 을 넘게 작으면 지운다)")

# 조각 안의 실제 삼각형을 하나 찾아 봅니다
found = None
for a in T[:60]:
    i = T.index(a)
    tg = np.where(keep[i])[0][:20]
    for b in T[:60]:
        if b == a: continue
        j = T.index(b)
        if MI[i, gi[b]] < 0.15: continue
        common = [x for x in tg if keep[j, x]]
        if common:
            found = (a, b, E.index[common[0]]); break
    if found: break

if found:
    print("삼각형:", found)
    tri(*found)

고등학생왜 정보가 줄어드나

전화 게임과 같다.

단계	정보
A → B	일부 소실
B → C	또 소실
A → C	누적 소실

그래서 양 끝이 가장 약하다

사슬이 길수록 양 끝의 관계가 약해진다.

그런데 예외가 있다

A 와 C 가 직접 연결도 있으면 간접 + 직접이 합쳐져 클 수 있다.

그러면 DPI 가 진짜 간선을 지운다.

간접 연결을 지우는 규칙이 직접 연결도 함께 지울 수 있다

레귤론 — 한 전사인자의 부하 명단

DPI 까지 끝나면 전사인자마다 직접 조절하는 표적 목록이 남습니다. 이것을 레귤론(regulon) 이라고 부릅니다. VIPER 가 쓸 재료가 바로 이것이에요.

레귤론에는 표적 이름만 있는 게 아니라 두 가지 정보가 더 붙습니다.

➕➖

MoR

Mode of Regulation — 켜는 표적인가 끄는 표적인가 (상관의 부호)

💪

신뢰도

MI 가 클수록 확실한 부하 — 가중치로 쓴다

실무에서는 레귤론 크기에 상한을 둡니다. 한 TF 가 수천 개 표적을 갖는 것은 대개 계산의 부산물이고, 너무 크면 활성 추정이 무뎌지기 때문입니다. 우리는 MI 상위 100개로 자릅니다.

레귤론은 '이름 + 방향 + 신뢰도' 세 쌍으로 이루어진 부하 명단입니다.

Python 브라우저에서 실행

import gene
import numpy as np

reg = gene.regulons(cap=100)
E = gene.expr()

# 아무 TF 하나를 골라 레귤론을 들여다봅니다
tf = "E2F6" if "E2F6" in reg else list(reg)[0]
tg, mor, lik = reg[tf]
print(f"{tf} 의 레귤론: {len(tg)}개 표적")
print()
print(f"{'표적':<12}{'MoR':>5}{'신뢰도':>9}")
for j, m, l in list(zip(tg, mor, lik))[:12]:
    print(f"{E.index[j]:<12}{'+' if m > 0 else '-':>5}{l:>9.3f}")
print()
print("MoR + : TF 가 오를 때 함께 오르는 표적 (활성화)")
print("MoR - : TF 가 오를 때 내려가는 표적 (억제)")
print(f"이 레귤론의 활성화 표적 {int((mor>0).sum())}개, 억제 표적 {int((mor<0).sum())}개")

# 논문이 공개한 DDX54 레귤론과 견주어 봅니다
paper = gene.paper_regulon()
print()
print("논문 Dataset S2 의 DDX54 레귤론:", len(paper), "개 유전자")
print("그중 우리 조각 안에 있는 것:", len([g for g in paper if g in E.index]), "개")

고등학생관용값으로 실수를 줄인다

세 MI 가 거의 같으면 어느 것이 가장 작은지 확신할 수 없다.

MI	차이
0.4521 · 0.4519 · 0.4513	0.0008
추정 오차	±0.02 쯤

차이가 오차보다 작다

그러니 지우면 안 된다.

관용값(ε)

"가장 작은 것이 충분히 작을 때만 지운다."

ε	동작
0	조금이라도 작으면 지움
0.1	10% 이상 작아야

측정 오차보다 작은 차이로 결정하지 않는 것 — 그것이 관용값의 목적이다

🎮 DPI 실험실

삼각형의 세 변 세기를 직접 조절해 보세요. 어느 변이 잘리는지, 허용오차 ε 을 키우면 어떻게 달라지는지 볼 수 있습니다. 실제 TCGA 삼각형도 함께 실려 있습니다.

고등학생레귤론이 만들어진다

DPI 를 거치면 직접 연결 만 남는다. 그것을 조절자별로 묶으면 레귤론 이다.

담기는 것	내용
표적 목록	DPI 통과한 간선
방향 (MoR)	10강
가중치	MI · 부트스트랩 빈도

이것이 VIPER 의 입력이다

9강부터 이 레귤론을 쓴다.

지도를 그리는 단계가 끝나고 그 지도를 읽는 단계가 시작된다

🤔 확인 문제

데이터 처리 부등식이 말하는 것은?

🤔 확인 문제

DPI 의 허용오차 ε 을 0 으로 두면 어떻게 될까요?

🤔 확인 문제

레귤론에 MoR(조절 방향) 정보가 필요한 이유는?