13강 / 20강

DIGGIT ① — 전사인자 위에 누가 있는가

프로토콜 Phase I-3 · 유전적 원인까지 거슬러 올라가기

지금까지 얻은 것을 정리해 봅시다.

ARACNE — 전사인자마다 부하 명단(레귤론)을 만들었다
VIPER — 면역 사막에서 활성이 달라진 전사인자를 찾았다
12강 — 그중 상당수는 자기 발현은 그대로였다

이제 물어야 할 것은 이것입니다. 누가 그들을 움직였나?

DIGGIT 의 이름 풀이

Driver-gene Inference by Genetical-Genomic Information Theory — "유전·유전체 정보이론으로 드라이버 유전자를 추론한다". 이름에 들어 있는 단어 하나하나가 방법의 설계를 말해 줍니다.

🧬

Genetical

유전체 변화(복제수)를 원인 쪽 증거로 쓴다

📐

Information Theory

조건부 상호정보량으로 변조를 잰다

🎯

Driver

따라가는 유전자가 아니라 끌고 가는 유전자

왜 유전체 정보가 필요한가

발현끼리의 상관만 보면 방향을 알 수 없습니다. A 와 B 가 함께 움직인다고 해서 A 가 B 를 움직였는지, B 가 A 를 움직였는지, 아니면 C 가 둘 다 움직였는지 알 수 없어요.

그런데 DNA 복제수는 사정이 다릅니다. 염색체 조각이 늘어나거나 줄어든 것은 세포가 태어날 때 생긴 사고이고, 발현이 바뀐다고 복제수가 따라 바뀌지는 않습니다. 그래서 복제수는 거의 언제나 원인 쪽에 있습니다.

DIGGIT 이 요구하는 두 갈래 증거

① 발현 경로 — 조절자 M 의 발현이 높을 때와 낮을 때 TF→표적 관계가 실제로 달라진다 (MINDy)

② 유전체 경로 — 조절자 M 의 복제수가 TF 의 활성과 연동된다 (aQTL)

둘 다 만족해야 "M 이 그 TF 를 조종한다" 고 인정합니다.

고등학생전사인자 위에 누가 있는가

DIGGIT 은 유전적 원인 까지 거슬러 올라간다.

변이 → 조절자 활성 → 표현형

단계	하는 일
1	변이가 있는/없는 환자로 나눔
2	조절자 활성을 비교
3	차이가 크면 후보

활성을 세로축에 두는 것 — 그것이 DIGGIT 의 핵심 발상이다

DIGGIT 의 전체 흐름

단계	하는 일	강의
F-CNV	자기 복제수와 자기 발현이 연동되는 유전자만 후보로 남긴다	14강
MINDy	후보의 발현이 TF–표적 관계를 바꾸는지 조건부 MI 로 잰다	15강
aQTL	후보의 복제수가 TF 활성과 연동되는지 잰다	16강
조건부 연관 평가	둘이 서로 독립적인 증거인지 확인한다	16강
Regulator score	후보가 몇 개의 핵심 TF 를 조종하는지 센다	16강

마지막 줄이 핵심입니다. 점수는 세기가 아니라 범위입니다 — "얼마나 세게 조종하나" 가 아니라 "몇 명이나 조종하나". 마스터 조절자의 정의가 '넓게 지배한다' 이기 때문입니다.

논문의 점수표를 미리 열어 두고, 16강에서 우리 점수와 나란히 놓습니다.

Python 브라우저에서 실행

import gene

# DIGGIT 이 설명해야 할 대상 — 12강에서 고른 핵심 전사인자들
W = gene.pivotal_tfs()
piv = W[(W.act_p < 0.05) & (W.expr_p > 0.05)]
print("핵심 전사인자:", len(piv), "개")
print()
print("논문의 Regulator score 최고값(DDX54)은 237 점이었습니다.")
print("점수가 '핵심 TF 를 몇 개 조종하는가'의 개수라면,")
print("논문의 핵심 TF 는 최소 237개였다는 뜻이 됩니다.")
print()
print("우리 조각에서 나온 핵심 TF 수:", len(piv), "개")
print("→ 규모가 비슷합니다. 점수의 뜻을 우리가 제대로 읽었다는 신호입니다.")
print()

# 논문이 발표한 순위표를 열어 봅니다
mr = gene.paper_mr()
desert = mr[mr.phenotype == "desert"]
print("논문 Table S2A — 면역사막을 지배하는 마스터 조절자", len(desert), "개")
print(desert.head(10).to_string(index=False))

고등학생왜 인과에 가까운가

방향	가능한가
변이 → 활성	가능
활성 → 변이	불가능

DNA 는 나중에 안 바뀐다

발현 변화가 거꾸로 DNA 를 바꿀 수는 없다.

그러니 연관이 있으면 변이가 상류 다.

멘델 무작위화와 같은 논리

유전형은 수정 시점에 정해진다. 자연이 만든 무작위 배정 처럼 쓸 수 있다.

시간 순서가 확실한 변수는 관찰 자료에서도 인과의 발판이 된다

DIGGIT 이 실제로 먹는 것은 다섯 가지입니다

논문 SI 의 「Identification of master regulators using DIGGIT」 문단을 그대로 옮기면 — DIGGIT 은 다섯 가지 자료를 통합합니다.

입력	어디서 왔나	이 강의
① 발현 프로파일	TCGA-LUAD	3강
② TF–표적 네트워크	ARACNE	7·8강
③ TF 활성	VIPER	9~12강
④ 후성유전 조절자 목록	EpiFactors DB	우리는 안 씁니다
⑤ 복제수 변이(CNV)	GISTIC2	14강

④ EpiFactors 는 히스톤 변형효소 · 크로마틴 리모델러 · DNA 메틸화 효소처럼 DNA 서열은 그대로 두고 읽히는 방식만 바꾸는 단백질 약 800종의 목록입니다 (Medvedeva 등, Database 2015).

DIGGIT 은 이 목록을 후보 우선순위에 씁니다 — "전사인자 여러 개의 활성을 한꺼번에 흔들 수 있는 자리에 있는 단백질" 이 바로 후성유전 조절자이니까요.

우리는 1,807개 조각으로 돌리므로 이 목록을 따로 쓰지 않고 F-CNV 를 통과한 모든 유전자를 후보로 둡니다. 그래서 우리 후보 768개에는 논문이라면 애초에 걸렀을 유전자도 섞여 있습니다 — 16강에서 DDX54 가 62위로 밀린 이유 중 하나입니다. (DDX54 자체는 RNA 헬리케이스라 EpiFactors 목록에 들어 있습니다.)

고등학생12강의 관찰이 여기서 쓰인다

발현은 그대로인데 활성만 변한 조절자들.

그러면	내용
전사 조절이 아님	—
다른 층에 원인이 있음	—
유전적 변이일 수 있음	DIGGIT 이 확인

그리고 16강에서 순위가 밀린 이유

DDX54 가 62위 로 나온 이유 중 하나가 자기 발현이 안 변해서 다.

발현 기반 순위에서는 아래에 있다.

발현이 안 변하는 것이 이 방법으로 찾을 수 있는 이유이자 다른 방법으로 못 찾는 이유다

🎮 계층 실험실

표적 → 전사인자 → 조절자 의 3층 구조를 눌러 보세요. 각 층을 건드렸을 때 아래로 어떻게 파급되는지, 그리고 왜 가장 위층을 노려야 하는지가 눈에 들어옵니다.

고등학생검정 수가 폭발한다

항목	수
변이 후보	수천~수만
조절자	수십~수백
검정	수십만~수백만

다중검정이 심각하다

100만 번 검정하면 5만 개가 우연히 유의하다.

그래서 후보를 줄인다

방법	강
F-CNV 필터	14강
조절자를 상위만	12강

검정 수를 줄이는 것이 보정하는 것보다 효과적이다

🤔 확인 문제

DIGGIT 이 복제수(CNV) 자료를 반드시 함께 쓰는 이유는?

🤔 확인 문제

Regulator score 가 '세기' 가 아니라 '개수' 인 이유는?

🤔 확인 문제

DIGGIT 이 두 갈래 증거(발현 경로 · 유전체 경로)를 모두 요구하는 효과는?