Lesson 17 of 20

타이밍 — 열쇠를 복도에서 꺼내면

제11장 「열쇠가 맞지 않는 것이 아니었다. 열쇠를 문 앞이 아니라 복도에서 꺼낸 것이었다」

이 강이 스무 강의 허리입니다. 지금까지 배운 것을 한 문장으로 모읍니다.

필요한 것은 양전하가 아니라 —
BMP 가 있는 자리에서의 양전하

13강에서 두 곡선을 봤습니다. 다시 놓습니다.

시간	구획	pH	이온화 지질	BMP	탈출?
0~10분	초기 엔도솜	6.5	pKa 6.68 이면 이미 켜짐	없음	❌ 헛켜짐
20~40분	후기 엔도솜	5.5	둘 다 켜짐	많음	✅ 여기다
> 45분	리소솜	4.5	켜짐	있음	❌ 이미 분해

가운데 줄이 창(window)입니다. 그 창 안에서 켜져야 합니다.

High school두 곡선이 겹쳐야 한다

이 강이 스무 강의 허리입니다. 지금까지 배운 걸 한 문장으로 모읍니다.

필요한 건 플러스가 아니라 — BMP 가 있는 자리에서의 플러스

두 가지가 시간에 따라 변합니다.

시간	지질의 플러스	BMP	탈출
초기 (0~10분)	pKa 높으면 이미 켜짐	없음	❌ 헛켜짐
후기 (20~40분)	켜짐	많음	✅ 여기!
리소솜 (45분~)	켜짐	있음	❌ 이미 늦음

가운데 줄이 창(window) 입니다. 그 안에서 켜져야 해요.

왜 일찍 켜지면 손해인가 — 두 가지 이유

단순히 '헛켜짐' 으로 끝나는 것이 아닙니다. 적극적으로 해롭습니다.

붙잡을 것이 없다. 초기 엔도솜 내막에는 BMP 가 거의 없습니다. 양전하 지질은 아무 지질에나 달라붙습니다. 원뿔이 만들어지지 않고, 막은 휘지 않습니다.
붙어 버려서 못 움직인다. 소설의 표현대로 — "달라붙은 채로 함께 리소솜까지 실려 간다." 일찍 켜진 지질은 엔도솜 벽에 고정되어, 나중에 BMP 가 나타나도 거기로 이동할 수 없습니다.

일찍 켜진 열쇠는 복도 벽에 붙어 문 앞까지 가지 못한다

High school일찍 켜지면 왜 손해인가 — 두 가지

그냥 '헛켜짐' 으로 끝나면 다행인데, 더 나쁩니다.

	무슨 일
1	붙잡을 게 없다 → 원뿔이 안 생긴다 → 막이 안 휜다
2	아무 막에나 달라붙어 고정된다

두 번째가 진짜 문제입니다

일찍 켜진 지질은 가장 가까운 막에 붙어 버립니다. 그리고 붙은 채로 리소솜까지 함께 실려 갑니다.

나중에 BMP 가 나타나도 거기로 옮겨 갈 수 없어요. 이미 붙어 있으니까요.

일찍 꺼낸 열쇠는 복도 벽에 붙어 문 앞까지 가지 못합니다

개의 15분

소설의 위기가 여기서 완전히 설명됩니다.

사람 수지상세포에서 겉보기 pKa 6.68 은 겨우 창 안에 들었습니다. 소설이 "6.68은 그 창의 위쪽 문턱이었다" 라고 적은 게 그 뜻입니다.

그런데 개 수지상세포는 15분 빨리 산성화됐습니다. 곡선이 통째로 왼쪽으로 밀렸다는 뜻입니다.

그러면 pH 6.68 에 도달하는 시각도 앞당겨집니다. BMP 곡선은 그대로인데(그건 성숙 단계가 정하니까요) 켜지는 시각만 앞으로 갔습니다.

두 곡선의 겹침이 사라졌습니다.

여기서 배울 것 하나 — 지질이 나쁜 게 아니었습니다. 같은 지질이 사람 세포에서는 작동하고 개 세포에서는 작동하지 않았습니다. 제형과 생물학은 따로 평가할 수 없습니다.

봉우리가 존재한다는 것이 요점입니다. 최적값 자체는 가정한 산성화 곡선과 문턱에 따라 달라집니다.

Python Runs in your browser

# 창의 양쪽 문턱을 모두 넣고, 최적 pKa 가 어디에 서는지 찾아봅니다.
import numpy as np
import matplotlib.pyplot as plt

t = np.linspace(0, 60, 320)

# 기회 창 -- BMP 가 올라온 뒤(24분) ~ 리소솜이 되기 전(40분).
# 후기 엔도솜은 머무는 곳이 아니라 지나가는 상태입니다.
win = 1/(1+np.exp(-(t-24)/4)) * 1/(1+np.exp((t-40)/4))

CRIT, STEEP, LAM, KW, KE = 0.90, 45.0, 5.0, 0.35, 0.75

# '빨라짐' 은 곡선을 옆으로 미는 것이 아니라 더 빨리 내려가게 하는 것입니다.
# 삼켜지는 순간은 어느 세포든 pH 7.4 에서 시작하니까요.
tau_of = lambda sh: 23*(30.2 - sh)/30.2

def score(pKa, shift=0.0):
    pH = 4.8 + 2.6*np.exp(-t/tau_of(shift))
    c  = 1/(1+10**(pH-pKa))
    # 위쪽 문턱: 혈중(pH 7.4)에서 양전하면 코로나가 붙어 걷힌다
    blood = np.exp(-LAM/(1+10**(7.4-pKa)))
    # 아래쪽 문턱: 15강의 상전이 -- 이온쌍이 충분해야 막이 꺾인다 (선형이 아니다)
    cone = 1/(1+np.exp(-(c-CRIT)*STEEP))
    avail, flux = 1.0, np.zeros_like(t)
    for i in range(len(t)):
        dt = t[i]-t[i-1] if i else 0.0
        waste = KW*c[i]*(1-win[i])*avail      # 창 밖에서 켜지면 엉뚱한 막에 소진
        esc   = KE*cone[i]*win[i]*avail
        flux[i] = esc
        avail = max(avail - (waste+esc)*dt, 0.0)
    area = float(((flux[:-1]+flux[1:])*0.5*np.diff(t)).sum())
    return area*blood*100

ks = np.linspace(5.2, 7.6, 200)
fig, ax = plt.subplots(figsize=(9, 3.2))
for sh, lab, c in ((0, "human (tau 23 min)", "tab:blue"), (15, "dog (tau 11.6 min)", "tab:red")):
    ys = [score(k, sh) for k in ks]
    ax.plot(ks, ys, lw=2.2, color=c, label=lab)
    ax.axvline(ks[int(np.argmax(ys))], ls="--", c=c, lw=.9)
ax.axvspan(6.2, 6.5, color="tab:green", alpha=.12)
ax.set_xlabel("apparent pKa"); ax.set_ylabel("escape score")
ax.legend(fontsize=8); plt.tight_layout(); plt.show()

print(f'{"pKa":>7}{"사람":>10}{"개(+15분)":>12}')
for k in (7.20, 6.90, 6.68, 6.55, 6.41, 6.20, 6.00, 5.70, 5.40):
    print(f"{k:>7.2f}{score(k):>10.2f}{score(k,15):>12.2f}")
print()
for sh, lab in ((0, "사람"), (15, "개  ")):
    ys = [score(k, sh) for k in ks]
    print(f"{lab} 세포에서 최적 겉보기 pKa : {ks[int(np.argmax(ys))]:.2f}")
print()
print("초록 띠가 문헌이 보고하는 창(6.2~6.5) 입니다. 모형이 거기에 섭니다.")
print("그리고 개의 봉우리는 왼쪽으로 밀립니다 -- 시계가 빠르면 더 낮은 pKa 가 필요합니다.")
print()
print("양쪽 끝에서 모두 나빠지는 것을 보세요:")
print("  위쪽 -- 혈중에서 이미 양전하라 코로나가 붙어 걷힌다")
print("  아래쪽 -- 창이 열린 동안에도 이온쌍이 상전이 문턱을 못 넘는다")

High school위 코드가 방금 무슨 일을 했나요

두 곡선의 겹치는 넓이를 계산했습니다. 그게 곧 '얼마나 탈출하나' 입니다.

겉보기 pKa	사람 세포	개 세포
6.68	그럭저럭	크게 떨어짐
6.41	좋음	회복됨

같은 값이 종에 따라 다른 점수를 받습니다

6.68 은 사람 세포에서는 괜찮았습니다. 개 세포에서는 아니었어요.

지질이 나쁜 게 아니었습니다. 같은 지질이 어떤 세포에서는 되고 어떤 세포에서는 안 됩니다.

제형은 제형 × 생물학의 곱입니다. 한쪽만 보고 평가할 수 없습니다

이건 학교에서도 비슷합니다 — 좋은 공부법이란 게 따로 있는 게 아니라 그 사람과 그 과목에 맞는 공부법이 있는 것처럼요.

그래서 실무에서 무엇을 하는가

이 창을 맞추는 방법은 둘입니다.

방법	어떻게	이 이야기에서
분자를 바꾼다	곁사슬을 고쳐 분자 pKa 자체를 옮긴다	안 했다 — 새 지질 합성은 몇 달
배열을 바꾼다	제조 조건으로 겉보기 pKa 를 옮긴다	이것을 했다 — 19강

두 번째가 훨씬 빠릅니다. 5강에서 봤듯 겉보기 pKa 는 표면 밀도·조성·곡률이 정하므로, 만드는 법만 바꿔도 옮길 수 있습니다.

같은 분자로 다른 pKa 를 얻는 것 — 이것이 이 이야기에서 가장 실용적인 교훈입니다.

🤔 Check yourself

겉보기 pKa 가 너무 높은(일찍 켜지는) 입자가 실패하는 이유로 틀린 것은?

🤔 Check yourself

같은 SM-102 로 만든 백신이 사람 세포에서는 작동하고 개 세포에서는 실패했습니다. 이 사실이 주는 교훈은?