20강 / 20강

정리 — 지금 무엇이 막혀 있나

20강이 남긴 것 · 말할 수 있는 것과 말할 수 없는 것

스무 강을 걸어왔습니다. 처음 질문으로 돌아갑니다.

브레이크를 푸는 약이
왜 일부에게만 듣는가

🛑

1~5강 · 관문

CTLA-4 는 시작을, PD-1 은 현장을

💊

6~9강 · 약

머리로 잡고 꼬리로 정한다 · 관문은 한 덩어리

🎯

10~12강 · 예측

정의가 없는 검사 · 겹치지 않는 지표 · 정답이 없는 채점

🧱

13~20강 · 벽

전제가 없으면 못 푼다 · 발견과 확증은 다르다

고등학생지금 무엇이 막혀 있나

풀린 것	아직 막힌 것
브레이크를 푸는 발상 자체	반응하는 환자가 20~30% 에 그침
PD-1 · CTLA-4 · LAG-3 표적화	다른 관문은 대부분 실패 (8강)
일부 암종에서 장기 생존	'차가운' 종양에는 여전히 무력
예측 지표가 여럿 나옴	어느 것도 충분히 정확하지 않음 (10~12강)
병용으로 반응률 상승	독성이 함께 상승 (14 · 16강)

가장 큰 미해결 문제 하나를 꼽으면

"누구에게 들을지 미리 아는 것." 지금은 대부분 써 보고 안다. 그 사이 몇 달이 간다. 예측이 정확해지면 반응률이 아니라 배정의 문제 가 된다.

약을 개선하는 것만큼 누구에게 쓸지 아는 것이 남은 과제다

전부 <b>공개 자료</b>로 만들었습니다. 임상 반응률은 한 번도 계산에 넣지 않았어요.

Python 브라우저에서 실행

# 이 강의가 자료로 만든 것 - 한 번에 되짚기
import cp

F = cp.facts()
print("1) 자료")
print(f"   TCGA 표본 {F['n_sample']:,}개 · 유전자 {len(F['columns'])}개 · 암종 {len(F['by_study'])}종")
print(f"   TMB·TIL 까지 이어 붙인 표본 {F['link']['n']:,}개")
print()
print("2) 관문은 한 덩어리다")
print(f"   PDCD1—TIGIT {cp.corr('PDCD1','TIGIT'):.2f} · PDCD1—CD8A {cp.corr('PDCD1','CD8A'):.2f}")
print(f"   대조 PDCD1—GAPDH {cp.corr('PDCD1','GAPDH'):.2f}")
print()
print("3) PD-L1 은 인터페론이 켠다")
print(f"   CD274—STAT1 {cp.corr('CD274','STAT1'):.2f} · CD274—CXCL9 {cp.corr('CD274','CXCL9'):.2f}")
a = F["cd274_cnv_all"]
print(f"   유전적 증폭은 {a['pct']}% ({a['amp']:,}/{a['n']:,}) 로 드물다")
print()
print("4) 지표를 채점하면")
j = cp.joined()
뜨 = (j["TIL"] >= j["TIL"].quantile(2/3)).astype(int)
for 이름, s in [("GEP", cp.gep(df=j)), ("PDCD1", j["PDCD1"]),
                ("CD274", j["CD274"]), ("TMB", j["TMB"].fillna(j["TMB"].median()))]:
    print(f"   {이름:<8}AUC {cp.auc(s, 뜨):.3f}")
print("   (정답은 H&E TIL 상위 3분의 1 — **반응률이 아닙니다**)")
print()
print("5) 마우스 2x2 시너지")
v = cp.mouse()
print(f"   {v[0]:.2f} / {v[1]:.2f} / {v[2]:.2f} / {v[3]:.2f} %  ->  덧셈 기대의 "
      f"{v[3]/(v[1]+v[2]-v[0]):.1f}배")
print(f"   다만 군마다 마우스 {F['mouse']['n_per_group']}마리 — 최소 p {F['mouse']['min_perm_p']}")

고등학생이 강의가 지킨 규칙 하나

스무 강 내내 반복된 규칙이 있다 — 자료가 답할 수 있는 물음과 없는 물음을 가른다.

강	가른 것
4강	발현이 높다 ≠ 반응이 좋다
5강	같은 양성이 반대 의미일 수 있다
7강	덩어리로는 어느 세포인지 못 말한다
9강	문턱과 집단을 바꾸면 그림이 바뀐다
12강	대리 정답으로 낸 결론은 대리 결론이다
15강	효과가 커도 p 값을 못 붙일 수 있다
16강	시간이 얽힌 관찰은 편향부터 의심한다

아는 만큼만 말하는 훈련 — 이 강의가 남기려는 것

말할 수 있는 것 / 말할 수 없는 것

주제	말할 수 있다	말할 수 없다
관문 발현	관문 유전자들이 서로·CD8A 와 0.6~0.85 로 함께 움직인다	어느 세포가 만드는지 (덩어리 자료다)
PD-L1	IFN 축과 상관하고, 유전적 증폭은 1.19% 로 드물다	단백질 염색 결과. mRNA 를 잰 것이다
예측 지표	H&E TIL 상위 3분의 1을 맞히는 AUC 0.63~0.71	면역치료 반응 예측력. 그 자료가 없다
TMB	발현 지표와 상관 0.16~0.39 로 다른 것을 잰다	어느 문턱이 옳은지
마우스 2×2	병용이 덧셈 기대의 6.9배	유의성. 군마다 한 마리다
임상 반응률	— 이 강의는 계산하지 않았다	전부. 문헌에서 확인해야 한다

고등학생숫자들을 한자리에

숫자	뜻	강
10,071 · 31	표본 수 · 암종 수	4강
10~20배	CTLA-4 가 CD28 보다 B7 에 세게 붙는 정도	2강
5~15% vs 20~30%	항-PD1 vs 항-CTLA4 의 중증 irAE	16강
~58% / 50~60%	병용의 반응률 / 중증 부작용	14강
65~85%	호지킨 림프종의 항-PD1 반응률	5강
2017	MSI-H 범암 승인	11강
2018	노벨상	1강

이 숫자들의 공통점

전부 비교 대상이 있을 때만 뜻을 갖는다. 58% 는 40% 와 견줘야 하고, 50~60% 는 10~20% 와 견줘야 한다. 단독으로 의미 있는 숫자는 없다.

숫자를 기억하지 말고 그 숫자가 무엇과 견준 것인지를 기억한다

지금 무엇이 막혀 있나 — 정직한 요약

풀린 것

브레이크를 푸는 방법 · 일부 환자에서 몇 년 지속되는 반응 · 암종을 가로지르는 표지자(MSI-H) · 병용의 원리

안 풀린 것

누가 반응할지 못 맞힌다 · 차가운 종양을 뜨겁게 만드는 법 · 고형암의 표면 표적 · 부작용을 효과와 떼어 내는 법

가장 큰 벽은 세 번째입니다 — 차가운 종양. 관문 억제제도, CAR-T 도, 이중특이항체도 도착과 생존의 문제를 못 풀었습니다.

DDX54 논문이 바로 그 자리를 겨눴습니다. 그래서 이 논문이 흥미로운 겁니다.

다음은 어디로

🎫 항원제시 /antigen

브레이크 앞의 이야기 — 무엇을 보여 주는가

⚔️ T세포 /tcell

브레이크가 걸리는 세포 — 소진이 무엇인가

🔬 단일세포 면역지도 /immune

15강의 2×2 를 세포 수준에서 · 덩어리로는 못 한 이야기

🧬 유전자탐색 /gene

DDX54 를 어떻게 찾아냈나

고등학생어느 강의로 이어지는가

더 알고 싶은 것	과목
세포치료를 제대로	/celltx
종양 안 T세포	/til · /tcell
암이 면역을 피하는 방법	/escape
항원 제시의 기전	/antigen
변이 부담과 신생항원	/tmb
T세포가 종양에 오는 일	/traffic
세포 하나하나를 보기	/tenx · /spatial
통계와 임상시험	/stat · /trial

마지막으로

이 분야는 2011년에 첫 약이 나온 아주 젊은 분야다. 교과서에 확정된 답이 적혀 있지 않고, 5년 뒤에는 지금 배운 것 중 일부가 틀린 것으로 밝혀질 수도 있다.

그래서 이 강의는 사실보다 사실을 확인하는 절차 를 다뤘다 — 기준선을 만들고, 문턱을 바꿔 보고, 대리 지표를 대리로 다루는 일. 그 절차는 분야가 바뀌어도 남는다.

빠르게 바뀌는 분야에서는 지식보다 검증하는 법이 오래 간다

🤔 확인 문제

이 강의의 12강 AUC 를 옮겨 적을 때 반드시 함께 말해야 하는 것은?

🤔 확인 문제

이 강의가 임상 반응률을 계산 셀에 넣지 않은 이유는?

🤔 확인 문제

이 강의가 꼽은 '가장 큰 벽' 은?