Lesson 11 of 20

반응 예측 ② TMB · MSI · GEP — 서로 다른 것을 잰다

표적이 있나 · 왜 많나 · 군대가 와 있나

PD-L1 말고도 지표가 여럿입니다. 헷갈리기 쉬운데, 각각 사슬의 다른 고리를 잰다고 보면 정리가 됩니다.

지표	무엇을 재나	사슬의 어디
TMB	돌연변이 개수	표적이 있을 만한가 (입구)
MSI-H / dMMR	불일치 복구가 망가졌나	왜 돌연변이가 많은가 (원인)
PD-L1	브레이크가 걸렸나	가운데
GEP	T세포가 와서 일하고 있나	군대가 도착했나 (출구)

`/antigen` 13강의 사슬을 떠올리면 — TMB 는 맨 앞, GEP 는 거의 맨 뒤를 잽니다.

High school셋은 서로 다른 것을 잰다

PD-L1 말고도 예측 지표가 여럿이다. 중요한 것은 각각 다른 질문에 답한다 는 점이다.

지표	답하는 물음	재는 것
TMB	알아볼 표적이 있나	변이 개수
MSI	왜 변이가 많나	수선 결함 여부
GEP	군대가 와 있나	면역 유전자 발현
PD-L1	브레이크가 걸려 있나	단백질 염색

이것이 왜 중요한가

넷 중 하나만 보면 다른 세 조건은 확인 안 된 것 이다. 6강에서 본 세 전제를 떠올려 보라 — 표적 · 군대 · 도착. 각 지표가 그중 하나씩만 확인한다.

지표들이 경쟁하는 게 아니라 각자 다른 층을 본다

'약하다' 는 말은 <b>무엇에 견주어</b> 약한지를 밝혀야 뜻이 생깁니다.

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# TMB 와 발현 지표가 얼마나 겹치나
import cp
import numpy as np

j = cp.joined()
print(f"발현 · TMB · TIL 이 모두 있는 표본 {len(j):,}개")
print()
tmb = j["TMB"]
쓸 = tmb.notna()
print("TMB 와 발현 지표의 순위상관")
for g in ["CD274", "PDCD1", "CD8A", "GZMB", "IFNG"]:
    r = tmb[쓸].corr(j.loc[쓸, g], method="spearman")
    print(f"  TMB — {g:<8}{r:>7.3f}")
print()
print("0.16 ~ 0.39 - **약합니다.**")
print()
print("견줄 것이 필요하지요. 8강에서 관문끼리는 0.6~0.85 였습니다.")
print("그 절반도 안 됩니다 - TMB 는 발현 지표와 **상당히 다른 것**을 재고 있어요.")
print()
print("이게 좋은 소식입니다. **겹치지 않는 지표를 합치면 새 정보가 생깁니다.**")
print("12강에서 확인합니다.")

High schoolTMB — 왜 변이가 많으면 잘 듣나

암세포의 변이가 많으면 변이 단백질 도 많다. 그 변이 단백질 조각이 MHC 에 얹혀 내걸리면 신생항원 이 된다. T세포에게는 "낯선 것" 으로 보인다.

확률의 문제다

변이 하나가 신생항원이 될 확률은 낮다 — 몇 % 정도. 그러니 변이가 많을수록 신생항원이 생길 확률이 높아진다. 100개 중 몇 개, 1,000개 중 수십 개.

암종	TMB 경향	면역치료
흑색종 (자외선)	매우 높음	잘 들음
폐암 (흡연)	높음	잘 들음
소아암 · 백혈병	낮음	대체로 안 들음

발암 원인이 DNA 를 많이 망가뜨리는 것(자외선·담배)인 암이 면역치료에 잘 듣는다. 역설적인 연결이다.

암을 만든 원인이 암을 치료할 실마리를 함께 남겼다

시그니처는 마법이 아닙니다 — 관련 유전자를 표준화해 평균낸 것뿐이에요.

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# GEP 시그니처를 직접 만들어 본다
import cp

유전자 = cp.facts()["gep"]
print(f"GEP 시그니처 유전자 {len(유전자)}개 (Ayers 등, 2017)")
for i in range(0, len(유전자), 6):
    print("  " + " · ".join(유전자[i:i+6]))
print()
j = cp.joined()
g = cp.gep(df=j)
print(f"점수 계산 — 유전자마다 표준화해서 평균")
print(f"  범위 {g.min():.2f} ~ {g.max():.2f}  ·  중앙값 {g.median():.2f}")
print()
print("무엇이 들어 있는지 보세요 - CD8A · CXCL9 · STAT1 · HLA · IDO1 ...")
print("**'T세포가 와서 인터페론을 뿜고 있다'** 를 여러 각도에서 잰 것입니다.")

High schoolMSI-H 가 특별한 이유

MSI-H(고빈도 미세부수체 불안정성)는 DNA 짝맞춤 수선(MMR) 기능이 망가진 상태다. 그러면 변이가 미친 듯이 쌓인다.

암종을 가로지르는 첫 승인

2017년, FDA 는 펨브롤리주맙을 MSI-H 인 모든 고형암 에 승인했다. 암이 어디에 생겼는지와 무관하게, 분자 표지만으로 승인한 첫 사례다.

기존 방식	MSI-H 승인
"대장암에 쓰는 약"	"MSI-H 인 암에 쓰는 약"
장기가 기준	기전이 기준

이것이 뜻하는 것

암을 생긴 장기 로 분류하던 오랜 방식에서 분자적 성질 로 분류하는 방식으로 넘어가는 신호였다. 장기가 다른데 같은 약이 듣는다면, 그 둘은 같은 병에 가까울 수 있다.

암의 분류 기준이 해부학에서 분자로 옮겨 가는 전환점이었다

High school표준화를 어느 표에서 하느냐

GEP 시그니처는 여러 유전자의 발현을 하나의 점수 로 합친다. 합치려면 먼저 눈금을 맞춰야 한다 — 표준화.

그런데 어느 집합에서?

표준화 대상	결과
전체 범암 표본	암종 간 차이가 점수에 들어감
같은 암종 안	암종 안에서의 상대 위치
같은 배치 안	실험 배치 효과를 제거

같은 환자, 같은 자료인데 어느 표에서 표준화했느냐에 따라 점수가 달라진다. 그리고 그 점수로 치료 여부를 정한다면, 계산 방식이 진료를 바꾸는 셈이다.

그래서 시그니처를 쓸 때

논문에서 시그니처 점수를 볼 때 어떻게 계산했는지 를 확인해야 한다. "GEP 점수 높음" 이라는 말만으로는 재현할 수 없다. 12강에서 둘 다 해 보고 결과가 얼마나 달라지는지 직접 본다.

점수는 자료에서 나오는 것이 아니라 자료 + 계산 규칙에서 나온다

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TMB 와 GEP 가 사슬의 어느 고리를 재는지 바르게 짝지은 것은?

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TMB 와 발현 지표들의 상관이 0.2 아래인 것이 좋은 소식인 이유는?

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MSI-H 가 '암종을 가로지르는' 승인을 받은 것의 의미는?