19강 / 20강

【실습】 이 논문의 전략을 다른 표적과 견준다

DDX54 는 사슬의 어디를 메우나 · 그리고 그 자리가 왜 비어 있었나

DDX54 논문의 주장을 이 강의의 언어로 옮기면 이렇습니다.

돌연변이는 많은데(TMB-H) T세포가 없는(면역사막) 종양이 있다.
DDX54 를 내리면 T세포가 들어온다.
그러면 항-PD1 이 비로소 듣는다.

18강의 사슬 표에서 DDX54 전략은 "T세포가 오나" 한 칸만 메웠습니다. 그 한 칸이 왜 중요한지 계산해 봅시다.

고등학생사슬의 어느 칸을 메우나

지금까지 본 접근들을 하나의 사슬 로 늘어놓으면 이렇다.

칸	물음	이것을 메우는 접근
1	항원이 있나	백신 · 화학요법 (항원 방출)
2	T세포가 만들어지나	항-CTLA-4 · 세포치료
3	T세포가 오나	케모카인 · 혈관 정상화
4	들어오나	혈관 · 기질 조절
5	일할 수 있나	항-PD-1 · 대사 조절

사슬이라는 것이 핵심이다

다섯 칸이 곱셈 으로 이어진다. 하나가 0 이면 전체가 0 이다. 그래서 가장 약한 칸을 찾아 메우는 것이 전략이 된다.

사슬은 가장 약한 고리만큼만 강하다 — 어느 고리가 약한지 아는 것이 먼저다

전략을 평가하려면 먼저 그 대상이 얼마나 되는지 세어야 합니다.

Python 브라우저에서 실행

# 그 무리가 실제로 있나 - 13강에서 센 것을 다시
import cp

j = cp.joined()
tmb높 = j["TMB"] >= 10
차 = j["TIL"] < j["TIL"].quantile(1/3)
뜨 = j["TIL"] >= j["TIL"].quantile(2/3)

print("TMB 와 TIL 로 네 칸을 만든다")
print(f"{'':<18}{'차가움':>10}{'뜨거움':>10}")
for 이름, m in [("TMB 높음", tmb높), ("TMB 낮음", ~tmb높)]:
    print(f"{이름:<18}{int((m & 차).sum()):>10,}{int((m & 뜨).sum()):>10,}")
print()
n = int((tmb높 & 차).sum())
print(f"**TMB 높은데 차가운** 칸 : {n:,}개 ({100*n/len(j):.1f}%)")
print()
print("이 칸이 논문이 겨눈 곳입니다. 관문 억제제가 가장 안 듣는 자리이면서,")
print("**표적은 이미 있는** 자리예요 - 그래서 메울 값어치가 있습니다.")

각 전략의 시장 크기를 세어 보면 우선순위가 달리 보입니다.

Python 브라우저에서 실행

# 다른 전략들과 견준다 - 각자 몇 명을 대상으로 하나
import cp

j = cp.joined()
tmb높 = j["TMB"] >= 10
차 = j["TIL"] < j["TIL"].quantile(1/3)
뜨 = j["TIL"] >= j["TIL"].quantile(2/3)
고장 = j["항원제시변이"] == 1

무리 = [
    ("관문 단독이 통할 만한 무리", tmb높 & 뜨, "표적 있고 군대 와 있다"),
    ("DDX54 전략의 대상", tmb높 & 차, "표적 있는데 군대가 없다"),
    ("항원제시 복구가 필요한 무리", tmb높 & 고장, "표적 있는데 못 보여 준다"),
    ("표적부터 만들어야 하는 무리", ~tmb높 & 차, "표적도 군대도 없다"),
]
print(f"{'무리':<28}{'표본':>7}{'%':>7}   설명")
for 이름, m, 설명 in 무리:
    print(f"{이름:<28}{int(m.sum()):>7,}{100*m.mean():>6.1f}%   {설명}")
print()
print("가장 큰 무리는 **표적도 군대도 없는** 쪽입니다.")
print("어느 전략도 쉽지 않은 자리예요 - 18강 표의 '항원이 있나' 가 빈 칸이었지요.")

고등학생'한 칸만 메운다' 는 것의 뜻

이 실습에서 다루는 논문의 전략은 사슬의 한 칸 을 겨냥한다 — "T세포가 오나" 칸.

한 칸을 메우면 얼마나 좋아지나

다른 칸이 0.5씩이라면, 이 칸을 0.2 에서 0.8 로 올려도 전체는 4배 좋아진다. 나쁘지 않다.

그런데 다른 칸 중 하나가 0 이면 아무 소용 없다. 예를 들어 항원이 아예 없는 종양이라면, T세포를 아무리 불러도 할 일이 없다.

다른 칸의 상태	한 칸 개선의 효과
모두 중간	전체가 비례해서 좋아짐
하나가 0	효과 없음
이 칸이 유일한 병목	극적으로 좋아짐

한 칸을 메우는 전략의 값어치는 나머지 칸의 상태에 달려 있다

고등학생그 자리가 왜 비어 있었나

어떤 표적이 아직 개발되지 않았다 면, 대개 이유가 있다.

가능한 이유	확인 방법
아무도 안 봤다	문헌 검색 — 정말 드묾
봤는데 안 됐다	실패한 임상 · 미발표
기술이 없었다	최근 기술로 가능해졌나
정상 조직에도 있다	발현 지도 확인

빈자리를 발견했을 때의 첫 물음

"왜 아무도 안 했을까" 를 먼저 물어야 한다. 대개는 이미 누가 해 봤고 안 됐기 때문 이다. 그 실패는 논문으로 안 나온다 — 출판 편향.

그래서 특허, 임상시험 등록부(ClinicalTrials.gov), 학회 초록을 함께 봐야 한다. 발표된 논문만 보면 실패의 역사가 안 보인다.

빈자리는 기회일 수도 있고 남들이 이미 확인한 막다른 길일 수도 있다

결론이 문턱에 얼마나 민감한지 보여 주고 넘어갑니다.

Python 브라우저에서 실행

# 문턱을 바꾸면 결론이 흔들리나
import cp
import numpy as np

j = cp.joined()
print("TMB 문턱과 TIL 문턱을 함께 옮겨 본다")
print(f"{'TMB 문턱':>9}{'TIL 하위':>9}{'대상 표본':>10}{'전체 대비':>9}")
for tmb_t in [5, 10, 20]:
    for til_q in [0.25, 1/3, 0.5]:
        m = (j["TMB"] >= tmb_t) & (j["TIL"] < j["TIL"].quantile(til_q))
        print(f"{tmb_t:>9}{til_q:>9.2f}{int(m.sum()):>10,}{100*m.mean():>8.1f}%")
print()
print("문턱에 따라 **몇 배씩** 달라집니다.")
print()
print("그러니 '이 전략의 대상은 X%' 라는 문장은")
print("**문턱을 함께 말하지 않으면 아무 뜻이 없습니다.**")
print("이 강의가 계속 되풀이하는 말이에요.")

이 논문 전략의 강점과 약점 — 우리가 말할 수 있는 만큼만

강점
· 겨눈 자리가 비어 있습니다. 18강 표에서 "T세포가 오나" 를 메우는 전략이 드물어요.
· 표적이 이미 있는 무리라 메우면 바로 쓸 수 있습니다.
· 마우스 2×2 에서 기대의 예닐곱 배 효과가 나왔습니다 (15강).

약점 — 그리고 이건 논문의 잘못이 아니라 자료의 한계입니다
· 군마다 마우스 한 마리입니다. p 값을 못 붙입니다 (15강).
· 대상 무리의 크기가 문턱에 크게 흔들립니다 (방금 본 표).
· 사람에서 되는지는 아직 모릅니다.

좋은 발견입니다. 확증은 아직입니다. 그 둘을 구별해 말하는 것이 이 강의가 가르치려는 전부예요.

고등학생이 논문 전략의 강점과 약점 — 말할 수 있는 만큼만

말할 수 있는 것	말할 수 없는 것
어느 칸을 겨냥하는지	실제로 환자에게 들을지
기전이 그럴듯한지	효과 크기가 얼마일지
보고된 실험에서 방향이 일관된지	통계적 확신 (15강)
다른 접근과 어떻게 다른지	어느 쪽이 나을지

전임상 결과와 임상 결과의 간극

생쥐 실험에서 종양이 사라져도 사람에서는 안 되는 일이 아주 흔하다. 암 면역학에서 특히 그렇다 — 생쥐 종양은 이식한 지 몇 주밖에 안 된 균질한 덩어리이고, 사람 종양은 수년에 걸쳐 면역계와 협상해 온 이질적 조직이다.

이 차이 때문에 전임상에서 유망한 것의 90% 이상이 임상에서 떨어진다. 그것이 실패가 아니라 정상적인 여과 과정이다.

전임상 결과는 가설을 정당화할 뿐, 결론을 정당화하지 않는다

🤔 확인 문제

DDX54 전략이 겨눈 무리를 이 강의의 언어로 바르게 옮긴 것은?

🤔 확인 문제

'이 전략의 대상은 전체의 X%' 라는 문장에 반드시 따라와야 하는 것은?

🤔 확인 문제

이 논문의 마우스 결과를 어떻게 말해야 정확한가요?