Lesson 1 of 20

브레이크를 푸는 발상 — 액셀이 아니라

백 년 동안 면역을 '북돋우려' 했다 · 그런데 답은 반대쪽에 있었다

암 면역치료의 역사는 백 년 넘게 거의 실패였습니다. 발상은 늘 같았어요 — 면역을 더 세게 만들자.

백 년 동안 시도한 것

사이토카인을 넣는다 · 백신을 놓는다 · 세균을 넣어 자극한다
→ 액셀을 밟는다

2010년대에 통한 것

T세포를 멈추게 하는 신호를 차단한다
→ 브레이크에서 발을 뗀다

왜 이 차이가 그렇게 컸을까요? 이미 와 있는 T세포가 있었기 때문입니다.

High school백 년 동안 잘못된 페달을 밟았다

암을 면역으로 치료하려는 시도는 19세기 말부터 있었다. 방향은 언제나 같았다 — 면역을 북돋우자. 백신을 놓고, 사이토카인을 주사하고, 면역세포를 배양해서 넣었다. 대부분 잘 안 됐다.

그런데 문제는 힘이 모자란 게 아니었다

T세포는 이미 종양 안에 들어가 있었다. 암세포를 알아보고도 있었다. 그런데 일을 안 하고 있었다. 액셀을 더 밟는 게 아니라 브레이크를 푸는 것이 답이었다.

발상	비유	결과
면역을 북돋운다	액셀을 더 밟는다	차가 안 나감 — 브레이크가 걸려 있으니
억제를 푼다	주차 브레이크를 푼다	이미 밟고 있던 액셀이 작동

힘이 없는 것과 힘이 묶여 있는 것은 완전히 다른 문제다

무엇을 넣고 무엇을 뺐는지 — <b>기준을 먼저</b> 읽습니다.

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# 이 강의가 쓸 자료를 먼저 연다
import cp

F = cp.facts()
print(f"TCGA PanCanAtlas 종양 표본 {F['n_sample']:,}개 · 암종 {len(F['by_study'])}종")
print(f"유전자 {len(F['genes'])}개 · 단위 {F['unit']}")
print()
print("이 강의가 보는 유전자")
for g, 설명 in list(F["genes"].items())[:10]:
    print(f"  {g:<10}{설명}")
print(f"  ... 모두 {len(F['genes'])}개")
print()
print("포함 기준:", F["keep_rule"])

High school왜 몸에 브레이크가 있나

면역계에 브레이크가 있는 것은 결함이 아니다. 필수 장치 다.

브레이크가 없으면

필요한 상황	없으면 생기는 일
감염이 끝난 뒤	면역이 안 멈춰서 조직이 상함
자기 조직을 만났을 때	자가면역질환
음식 · 장내 세균	만성 염증 · 알레르기
태아 (임신)	어머니 면역이 태아를 공격

브레이크가 고장 난 생쥐를 만들면 어떻게 되나? CTLA-4 유전자를 없앤 생쥐는 태어난 지 3~4주 만에 죽는다. 온몸의 장기에 T세포가 몰려들어 파괴한다.

그래서 이 치료의 성격이 정해진다

브레이크를 푸는 약은 필수 안전장치를 일부러 고장 내는 약이다. 그러니 부작용은 우연이 아니라 작동의 필연적 결과 다. 16강에서 이 대가를 본다.

이 약의 효과와 부작용은 같은 기전에서 나온다 — 나눌 수 없다

이 한 문장이 면역관문 억제제의 존재 이유입니다.

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# 정말 T세포가 종양 안에 있나 - CD8A 로 확인
import cp
import numpy as np

d = cp.expr()
x = d["CD8A"].dropna()
print(f"CD8A 발현 (log2 RSEM+1) · 표본 {len(x):,}개")
print(f"  최소 {x.min():.2f}  1사분위 {x.quantile(.25):.2f}  중앙값 {x.median():.2f}"
      f"  3사분위 {x.quantile(.75):.2f}  최대 {x.max():.2f}")
print()
낮 = (x < 5).mean()
print(f"CD8A 가 아주 낮은(log2 < 5) 표본 : {100*낮:.1f}%")
print(f"그 말은 - 나머지 {100*(1-낮):.1f}% 에는 **CD8 T세포가 어느 정도 있다**는 뜻입니다.")
print()
print("종양은 T세포가 없어서 자라는 게 아닙니다. **와 있는데 일을 안 하는** 겁니다.")

High school브레이크는 하나가 아니다

면역계에는 여러 층의 브레이크가 있다. 층마다 작동하는 때와 장소 가 다르다.

브레이크	언제	어디서	강
CTLA-4	T세포가 처음 배울 때	림프절	2강
PD-1	T세포가 일하는 중	조직 · 종양 안	3강
LAG-3 · TIM-3 · TIGIT	오래 자극받은 뒤	주로 종양 안	8강

왜 여러 층인가

중요한 장치는 겹으로 만든다. 비행기에 엔진이 여럿이고 브레이크 계통이 이중인 것과 같다. 하나가 실패해도 나머지가 잡아 준다.

그래서 하나를 막아도 나머지가 여전히 걸려 있다. 이것이 단독 요법의 반응률이 20~30% 에 그치는 이유이고, 병용 요법(14강)이 필요한 이유다.

브레이크가 겹겹이라는 사실이 이 치료의 성적표를 설명한다

그런데 — 이 강의의 진짜 질문

브레이크를 푸는 약이
왜 3분의 1에게만 듣는가

면역관문 억제제는 어떤 환자에게는 몇 년씩 지속되는 반응을 만듭니다. 그런데 대부분의 암종에서 반응하는 환자는 소수입니다.

이 20강은 그 이유를 따라갑니다 — 관문이 무엇인지(1~5강), 약이 어떻게 작동하는지(6~9강), 누가 반응할지 맞힐 수 있는지(10~12강), 왜 안 듣는지(13~16강), 다음은 무엇인지(17~20강).

High school2018년 노벨 생리의학상

제임스 앨리슨과 혼조 다스쿠가 받았다. 앨리슨은 CTLA-4 를, 혼조는 PD-1 을 발견하고 그것을 막으면 암이 줄어든다 는 것을 보였다.

두 사람의 발견 방식이 달랐다

	앨리슨	혼조
출발	CTLA-4 의 기능을 따짐	죽어 가는 세포에서 새 유전자를 찾음
PD-1 이름의 유래	—	programmed death — 세포사와 관련 있을 줄 알았음
실제 기능	브레이크	브레이크 — 처음 짐작과 달랐음

이름이 기능과 안 맞는다

PD-1 은 세포사와 별 관계가 없다. 이름을 붙일 때의 짐작이 틀렸는데 이름은 그대로 남았다. 생물학에서 흔한 일이다.

더 중요한 것은, 둘 다 암을 연구하다 발견한 것이 아니라는 점 이다. 기초 면역학 연구가 나중에 암 치료로 이어졌다. 목표를 정해 놓고 찾은 것이 아니라, 이해하려다 발견한 것이다.

응용을 겨냥하지 않은 연구가 가장 큰 응용을 낳는 일이 자주 있다

🤔 Check yourself

면역관문 억제제가 '액셀을 밟는' 이전 방식보다 잘 통한 이유로 제시된 것은?

🤔 Check yourself

CTLA-4 와 PD-1 이 발견된 경위가 시사하는 것은?

🤔 Check yourself

CD8A 발현 분포에서 대부분의 표본이 낮지 않다는 사실이 뜻하는 것은?