3강 / 20강

PD-1 과 PD-L1 — 현장에서 걸리는 브레이크

T세포가 일하러 간 자리에서 작동한다 · 종양이 이 신호를 흉내 낸다

CTLA-4 가 시작을 막는 브레이크였다면, PD-1 은 현장의 브레이크입니다.

🎯

T세포가 도착

항원을 보고 PD-1 을 켠다

🚧

상대가 PD-L1 을 내민다

PD-1 이 잡히면 TCR 신호가 꺼진다

💤

T세포가 멈춘다

죽이지 못하고 소진으로 간다

원래 이 장치는 자기 조직을 지키려고 있는 것입니다. 염증이 오래 가면 조직이 상하니까, 브레이크가 필요했어요.

종양은 그 브레이크를 빌려 씁니다

고등학생현장에서 걸리는 브레이크

PD-1 은 T세포가 일하고 있는 자리 에서 작동한다. CTLA-4 가 교육장의 브레이크라면 PD-1 은 현장의 브레이크다.

원래 무엇을 위한 장치인가

감염이 일어난 조직에서 T세포가 바이러스 감염 세포를 죽인다. 그런데 주변 정상 세포까지 상하면 안 된다. 그래서 정상 세포가 PD-L1 을 내걸어 "나는 건드리지 마" 라고 말한다.

상황	PD-L1 의 역할
감염 조직	주변 정상 세포 보호
태반	태아 조직 보호
눈 · 뇌 · 고환	면역 특권 부위 유지
종양	암세포가 이 신호를 흉내 냄

종양은 새 방어를 발명하지 않았다 — 있던 안전장치를 훔쳐 썼다

대조 유전자를 넣어 두면 <b>상관이 얼마나 커야 의미가 있는지</b> 감이 잡힙니다.

Python 브라우저에서 실행

# PD-1 과 PD-L1 이 정말 같이 오르나
import cp

print("PDCD1(PD-1) 과 함께 오르는 유전자 — 순위상관")
후보 = ["CD274", "PDCD1LG2", "CD8A", "CD3E", "IFNG", "CTLA4", "LAG3",
        "FOXP3", "GZMB", "ACTB", "GAPDH"]
쌍 = sorted(((cp.corr("PDCD1", g), g) for g in 후보), reverse=True)
for r, g in 쌍:
    막대 = "█" * int(max(r, 0) * 40)
    print(f"  PDCD1 — {g:<10}{r:>7.3f}  {막대}")
print()
print("대조로 넣은 ACTB · GAPDH 가 맨 아래입니다. **관문끼리는 함께 움직입니다.**")

고등학생PD-1 이 T세포를 끄는 방식

PD-1 은 T세포 표면의 수용체다. PD-L1 이 붙으면 세포 안쪽에서 신호가 시작된다.

순서

단계	일어나는 일
1	PD-L1 이 PD-1 에 붙음
2	PD-1 의 꼬리(ITIM/ITSM)에 인산이 붙음
3	탈인산화 효소 SHP-2 가 불려 옴
4	SHP-2 가 TCR·CD28 신호의 인산을 떼어 냄
5	신호가 꺼짐

핵심은 4단계다

T세포 신호는 단백질에 인산을 붙이는 방식으로 전달된다. PD-1 은 그 인산을 떼어 내는 효소를 불러온다. 전선을 자르는 것이 아니라 신호를 지우는 것이다.

흥미로운 것은 SHP-2 가 주로 CD28 신호 를 지운다는 최근 발견이다. 2강에서 본 2번 신호. CTLA-4 와 PD-1 이 결국 같은 곳을 노린다.

두 관문이 다른 위치에서 같은 회로(CD28)를 끄고 있었다

두 유전자가 <b>다른 세포에서</b> 나온다는 것이 예측 지표로서의 성질을 가릅니다.

Python 브라우저에서 실행

# 그런데 PD-L1 과 PD-1 의 상관은 생각보다 약합니다
import cp

for a, b in [("PDCD1", "CD8A"), ("PDCD1", "CD274"), ("CD274", "CD8A"),
             ("CD274", "IFNG"), ("CD274", "GAPDH")]:
    print(f"  {a} — {b:<10}{cp.corr(a, b):>7.3f}")
print()
print("PDCD1 은 CD8A 와 거의 붙어 다닙니다 - **T세포가 있으면 PD-1 도 있다**는 뜻.")
print("그런데 CD274(PD-L1)는 그만큼은 아닙니다.")
print()
print("왜냐하면 PD-L1 은 **T세포가 아닌 세포에서도** 나오기 때문입니다 -")
print("암세포 · 대식세포 · 정상 상피. 그래서 자료의 성질이 다릅니다.")
print("이 차이가 10강에서 'PD-L1 염색을 무엇으로 세느냐' 문제가 됩니다.")

고등학생PD-L1 은 왜 종양에 올라와 있나 — 두 가지 길

	유도성 (적응 저항)	내인성 (유전적)
원인	T세포가 낸 IFN-γ 에 반응	유전자 증폭 · 신호 경로 변이
뜻하는 것	T세포가 이미 와 있다	T세포와 무관하게 늘 켜져 있음
면역치료 반응	좋을 가능성 높음	낮을 수 있음

같은 '양성' 인데 뜻이 정반대다

PD-L1 염색에서 양성이 나왔다고 하자. 유도성이면 "싸움이 벌어지고 있다" 는 신호다. 좋은 소식이다. 내인성이면 "애초에 벽을 세워 두었다" 는 뜻이다. 나쁜 소식일 수 있다.

검사지에는 둘 다 "PD-L1 양성" 이라고 찍힌다. 같은 결과가 반대 의미를 가질 수 있다 는 것 — 10강에서 PD-L1 검사가 왜 흔들리는지의 근본 이유 중 하나다.

지표가 무엇을 재는지 모르면 그 값의 방향도 알 수 없다

고등학생그래서 IFN-γ 를 함께 본다

PD-L1 하나만 보면 두 경우를 못 가른다. 그런데 IFN-γ 신호가 함께 켜져 있는지 를 보면 갈라진다.

PD-L1	IFN-γ 신호	해석
높음	높음	유도성 — T세포가 와 있음
높음	낮음	내인성 — 유전적으로 켜져 있음
낮음	낮음	면역학적으로 '차가운' 종양

이것이 GEP 시그니처의 발상이다

한 유전자만 보지 말고 여러 유전자를 한 묶음으로 보는 것. 11강에서 다루는 GEP(유전자 발현 프로파일) 시그니처가 하는 일이 정확히 이것이다.

단일 지표의 모호함을 맥락을 함께 봄으로써 해소한다. 같은 값이라도 주변 값들과 함께 보면 뜻이 정해진다. 5강에서 이것을 자료로 직접 갈라 본다.

지표 하나가 애매하면 그 지표를 개선하지 말고 옆의 지표를 함께 본다

🤔 확인 문제

PD-1 이 T세포를 끄는 방식으로 설명된 것은?

🤔 확인 문제

PDCD1 은 CD8A 와 거의 붙어 다니는데 CD274 는 그만큼이 아닌 이유는?

🤔 확인 문제

'PD-L1 양성' 이라는 같은 결과가 정반대 의미일 수 있는 이유는?