17강 / 20강

세포치료 — CAR-T 와 고형암의 벽

브레이크를 푸는 대신 군대를 만들어 넣는다 · 그런데 왜 고형암에서는 막히나

13강에서 본 1차 저항 — T세포가 아예 없으면 브레이크를 풀어도 소용없습니다. 그러면 만들어 넣으면 되지 않을까요?

🩸

① 꺼낸다

환자의 T세포를 채취

🧬

② 고친다

CAR 유전자를 넣는다

📈

③ 키운다

수억 개로 불린다

💉

④ 넣는다

환자에게 되돌린다

고등학생브레이크를 푸는 대신 군대를 만들어 넣는다

13강에서 본 1차 저항 — T세포가 아예 없으면 브레이크를 풀어도 소용없다. 그러면 T세포를 만들어 넣으면 되지 않나?

CAR-T 의 발상

환자의 T세포를 꺼내서, 암을 알아보는 인공 수용체(CAR) 유전자를 넣고, 불려서 다시 넣는다. 없는 전제를 통째로 공급하는 접근이다.

	관문 억제제	CAR-T
발상	있는 것을 푼다	없는 것을 만든다
전제	T세포가 이미 있어야	없어도 됨
제조	대량 생산	환자마다 따로

이 이야기는 /celltx 과목에서 스무 강에 걸쳐 다룬다.

전제가 없으면 전제를 만든다 — 접근 자체를 바꾸는 대응

CAR 이 TCR 과 다른 점 — MHC 를 건너뜁니다

`/antigen` 전체가 말한 것 — T세포는 MHC 에 얹힌 조각만 봅니다.

CAR 은 그 규칙을 우회합니다. 항체의 인식 부위를 T세포의 신호 꼬리에 붙여 세포 표면 단백질을 통째로 알아보게 만든 것이거든요.

	TCR	CAR
무엇을 보나	펩타이드 + MHC	표면 단백질 그대로
MHC 필요?	필요	불필요
항원제시 고장이면	못 본다	여전히 본다
세포 안 단백질	본다 (조각으로)	못 본다

항원제시가 고장 나도 통한다는 것이 큰 장점입니다 (`/antigen` 15강). 대신 표면에 있는 것만 표적할 수 있어요 — 이것이 고형암의 벽이 됩니다.

고등학생CAR 이 TCR 과 다른 점

CAR 은 항체의 인식 부위 + T세포의 신호 부위 를 이어 붙인 인공 수용체다.

MHC 를 건너뛴다

	TCR	CAR
보는 것	MHC 에 얹힌 조각	표면 단백질 원형
MHC 필요	반드시	불필요
세포 안 단백질	볼 수 있음	못 봄

이것이 13강의 문제 하나를 푼다

13강에서 본 B2M 소실 — 암세포가 MHC 를 없애 버린 경우. TCR 로는 방법이 없지만 CAR 은 상관없다. MHC 를 안 보기 때문이다.

암의 가장 강력한 회피 전략 하나를 설계로 무력화 한 것이다.

인식 방식을 바꾸면 그 방식에 대한 회피가 통하지 않는다

우리 자료로 <b>할 수 있는 것과 없는 것</b>을 구별해 말합니다.

Python 브라우저에서 실행

# 고형암에 쓸 표면 표적이 있나 - 정상 조직과 견주는 것이 관건
import cp

d = cp.expr()
print("CAR 표적이 되려면 - 종양에는 많고 정상에는 적어야 합니다.")
print("우리 자료는 **종양만** 있어서 정상과 못 견줍니다. 그래서 대신 -")
print("암종 사이의 **차이가 큰가**를 봅니다. 차이가 없으면 표적이 되기 어려워요.")
print()
for g in ["CD276", "PVR", "NECTIN2", "B2M", "ACTB"]:
    v = cp.by_study(g)
    print(f"  {g:<10}중앙값 범위 {v.min():>6.2f} ~ {v.max():>6.2f}"
          f"   폭 {v.max()-v.min():>5.2f}")
print()
print("ACTB(세포뼈대)는 폭이 좁습니다 - 어디에나 비슷하게 있어요. 표적이 될 수 없습니다.")
print("**폭이 좁다는 것 자체가 '표적으로 못 쓴다' 는 신호**입니다.")
print()
print("다만 이건 아주 거친 대리입니다. 진짜로는 **정상 조직 자료**가 필요해요.")

고등학생고형암의 벽 — 넷

CAR-T 는 혈액암에서 성공했지만 고형암에서는 아직 막혀 있다.

벽	내용
표적	암에만 있고 정상에 없는 표면 단백질이 드묾
진입	혈관을 빠져나와 조직 속으로 들어가야 함
미세환경	저산소 · 산성 · 억제 세포 · 억제 신호
이질성	종양 안에서도 세포마다 표적 발현이 다름

첫 줄이 CAR 의 구조에서 나온다

CAR 은 표면만 본다. 그런데 암 특이적 변이 단백질은 대부분 세포 안에 있다. CAR 의 장점(MHC 무관)과 단점(표면만)이 같은 설계에서 나온다.

혈액암에서 CD19 가 통했던 것은 B세포 계열을 통째로 없애도 살 수 있었기 때문이다. 폐나 대장에 대해서는 그럴 수 없다.

CD19 의 성공은 표적이 좋아서가 아니라 그 대가를 치를 수 있어서였다

고형암의 벽 — 넷

① 표적이 없다. 혈액암의 CD19 처럼 종양에만 있고 없어도 되는 표면 단백질이 고형암에는 거의 없습니다. 정상 조직에도 있으면 거기를 공격합니다 (on-target off-tumor 독성).

② 못 들어간다. 고형암은 덩어리입니다. 혈관도 비정상이고 기질도 빽빽해요. 넣은 세포가 종양 안까지 못 갑니다.

③ 들어가도 죽는다. 산소도 영양도 부족하고, 억제 신호가 가득합니다 (14강에서 본 PVR · LGALS9 · TGF-β).

④ 이질적이다. 표적을 가진 세포만 죽으면 안 가진 세포가 남아 다시 자랍니다 (항원 소실 — 13강).

넷 중 ②·③ 은 관문 억제제가 겪는 벽과 같습니다. 군대를 만들어 넣어도 도착과 생존의 문제는 그대로예요.

고등학생그래서 관문 억제제와 CAR-T 는 경쟁이 아니다

상황	맞는 접근
T세포가 와 있는데 눌려 있음	관문 억제제
T세포가 아예 없음	세포치료 · 이중특이항체 (18강)
T세포는 있는데 못 들어옴	혈관 · 이동을 돕는 병용
항원이 안 보임	MHC 무관 접근 (CAR) 또는 NK

진단이 치료를 정한다

"어느 치료가 더 좋은가" 는 잘못된 물음이다. "이 환자의 종양에 무엇이 없는가" 가 옳은 물음이다.

그래서 10~12강의 예측 지표가 중요하다. 지표는 순위를 매기려는 게 아니라 무엇이 빠졌는지 알아내려는 것이다.

실제로 CAR-T 와 관문 억제제를 함께 쓰는 시험도 진행 중이다. 넣은 CAR-T 가 종양 안에서 소진되는 것을 막으려는 것이다.

치료를 고르는 일은 무엇이 빠졌는지 진단하는 일이다

🤔 확인 문제

CAR 이 TCR 과 달리 MHC 를 건너뛰는 것의 장점과 대가를 바르게 짝지은 것은?

🤔 확인 문제

어떤 유전자의 암종별 중앙값 '폭이 좁다' 는 것이 CAR 표적으로서 뜻하는 바는?

🤔 확인 문제

고형암의 벽 넷 중 관문 억제제도 똑같이 겪는 것은?