5강 / 20강

PD-L1 을 켜는 것들 — 유도성과 유전적 증폭

같은 '양성' 인데 뜻이 정반대인 두 경우를 자료로 갈라 본다

3강에서 미룬 질문 — PD-L1 이 왜 올라와 있나?

① 유도성 — T세포가 켰다

T세포가 와서 IFN-γ 를 뿜음 → JAK/STAT → PD-L1
면역이 작동 중이라는 신호. 풀면 될 가능성이 있다

② 유전적 — 종양이 켜 뒀다

9p24.1 증폭 등으로 처음부터 켜져 있음
T세포와 무관. 풀어도 때릴 것이 없을 수 있다

자료로 이 둘을 갈라 봅시다.

고등학생같은 양성, 반대 의미

3강에서 미룬 질문 — PD-L1 이 왜 올라와 있나? 두 가지 길이 있었다. 이제 자료로 갈라 본다.

가르는 원리

경우	함께 올라가는 것
유도성 (IFN-γ 반응)	STAT1 · IRF1 · CXCL9 · CXCL10 · GZMB 등
내인성 (유전자 증폭)	없음 — PD-L1 만 홀로 높음

유도성이면 IFN-γ 신호 경로 전체 가 함께 켜진다. 한 유전자가 아니라 여러 유전자가 한 덩어리로 움직인다.

혼자 높은 값과 무리 지어 높은 값은 다른 이야기를 한다

이것이 '적응 저항' 입니다 — T세포가 스스로 브레이크를 부릅니다.

Python 브라우저에서 실행

# ① 유도성의 증거 - IFN 축을 따라간다
import cp

축 = ["IFNG", "JAK1", "JAK2", "STAT1", "CXCL9", "CXCL10", "B2M"]
print("CD274(PD-L1) 와 IFN 축의 순위상관")
for g in 축:
    r = cp.corr("CD274", g)
    print(f"  CD274 — {g:<8}{r:>7.3f}  {'█' * int(max(r,0)*40)}")
print()
print("대조:")
for g in ["ACTB", "GAPDH"]:
    print(f"  CD274 — {g:<8}{cp.corr('CD274', g):>7.3f}")
print()
print("IFN 신호 유전자들과 뚜렷하게 붙어 다닙니다.")
print("**PD-L1 의 상당 부분이 인터페론에 반응해 올라온 것**이라는 뜻이에요.")

드문 것과 흔한 것을 <b>세어서</b> 가릅니다.

Python 브라우저에서 실행

# ② 유전적 증폭은 얼마나 흔한가 - 복제수로 센다
import cp

F = cp.facts()
a = F["cd274_cnv_all"]
print(f"CD274 고수준 증폭 (GISTIC >= 2)")
print(f"  전체 : {a['amp']:,} / {a['n']:,} = {a['pct']}%")
print()
순 = sorted(F["cd274_cnv"].items(), key=lambda x: -x[1]["amp_pct"])
print(f"{'암종':<10}{'표본':>7}{'증폭':>6}{'%':>7}")
for k, v in 순[:10]:
    print(f"  {k:<8}{v['n']:>7}{v['amp']:>6}{v['amp_pct']:>7.2f}  {'█' * int(v['amp_pct']*6)}")
print()
print("범암 전체로는 1% 남짓 - **드뭅니다.**")
print("그러니 대부분의 'PD-L1 높음' 은 증폭 때문이 아니라 **유도된 것**입니다.")

고등학생상관을 보는 이유

이 실습에서 쓰는 도구는 상관계수 다. PD-L1 발현과 IFN-γ 관련 유전자 발현이 표본들 사이에서 함께 움직이는지 본다.

무엇을 보고 판단하나

관찰	해석
암종 전체에서 상관이 높음	대체로 유도성이 지배적
상관이 낮은데 PD-L1 높은 표본이 있음	그 표본은 내인성일 가능성
암종별로 상관이 다름	암종마다 기전이 다름

상관이 인과는 아니다 — 그런데 여기서는

일반적으로 상관은 인과의 증거가 아니다. 그런데 여기서는 이미 알려진 기전 이 있다. IFN-γ 가 PD-L1 을 유도한다는 것은 세포 실험에서 확인된 사실이다.

그러니 이 상관은 알려진 기전이 이 자료에서도 나타나는지 를 확인하는 것이다. 가설 없는 상관 탐색 과 가설을 확인하는 상관 은 다르다.

같은 통계량도 가설이 있느냐 없느냐에 따라 증거의 힘이 달라진다

같은 지표값이 <b>다른 상황</b>을 가리킬 수 있다는 것 — 10강의 예고편입니다.

Python 브라우저에서 실행

# 갈라 본다 - PD-L1 이 높은 표본을 두 무리로
import cp
import numpy as np

d = cp.expr()
ifn = cp.signature(["IFNG", "STAT1", "CXCL9", "CXCL10"])
높 = d["CD274"] > d["CD274"].quantile(0.90)          # PD-L1 상위 10%
뜨 = ifn > ifn.quantile(0.50)

무리 = {"PD-L1 높음 + IFN 뜨거움": (높 & 뜨), "PD-L1 높음 + IFN 차가움": (높 & ~뜨)}
print(f"{'무리':<26}{'표본':>6}{'CD8A 중앙':>11}{'GZMB 중앙':>11}")
for 이름, m in 무리.items():
    print(f"{이름:<26}{int(m.sum()):>6}{d.loc[m,'CD8A'].median():>11.2f}"
          f"{d.loc[m,'GZMB'].median():>11.2f}")
print()
print("같은 'PD-L1 높음' 인데 T세포 양이 크게 다릅니다.")
print("**PD-L1 숫자 하나만 보면 이 둘을 구별하지 못합니다.**")

고등학생9p24.1 증폭이라는 사례

내인성 PD-L1 발현의 가장 명확한 사례가 9번 염색체 p24.1 부위 증폭 이다. 이 부위에 PD-L1(CD274)과 PD-L2 유전자가 나란히 있다.

호지킨 림프종

특징	내용
9p24.1 증폭	거의 모든 환자에서
PD-L1 발현	매우 높음
항-PD1 반응률	65~85% — 매우 높음

여기서 예상이 뒤집힌다. "내인성이면 T세포와 무관하니 반응이 나쁠 것" 이라고 했는데, 호지킨 림프종은 가장 잘 반응하는 암 중 하나다.

왜 그런가

호지킨 림프종은 암세포가 적고 염증세포가 대부분 인 특이한 종양이다. T세포가 잔뜩 와 있는데 PD-L1 이 그것을 억누르고 있었다. 즉 내인성 발현이면서 동시에 T세포도 와 있는 경우다.

이분법은 출발점이지 결론이 아니다 — 둘 다인 경우가 실제로 있다

고등학생그래서 무엇을 봐야 하나

보는 것	답하는 물음
PD-L1 발현	브레이크가 걸려 있나
IFN-γ 시그니처	T세포가 와서 싸우고 있나
T세포 침윤량	군대가 얼마나 있나
항원 부담 (TMB)	알아볼 것이 있나

네 가지를 함께 봐야 하는 이유

각각은 서로 다른 질문에 답한다. 브레이크를 푸는 약이 들으려면 네 조건이 다 맞아야 한다 — 표적이 있고, 군대가 있고, 군대가 도착했고, 브레이크가 걸려 있어야.

하나라도 없으면 안 듣는다. 13강의 "1차 저항" 이 대부분 이 넷 중 하나가 빠진 경우다. 11강의 GEP 시그니처가 이 여러 층을 한 점수로 묶으려는 시도다.

필요조건이 여럿이면 예측 지표도 여럿이어야 한다

🤔 확인 문제

CD274 가 IFNG · STAT1 · CXCL9 와 강하게 상관하는 것이 뜻하는 바는?

🤔 확인 문제

CD274 고수준 증폭이 범암에서 1% 남짓인 사실이 뜻하는 것은?

🤔 확인 문제

'PD-L1 높음' 표본을 IFN 뜨거움/차가움으로 나눴을 때 CD8A 가 크게 다른 것이 시사하는 것은?