13강 / 20강

저항 — 1차 · 적응 · 획득

안 듣는 데에도 종류가 있다 · 무엇이 없어서인가

관문 억제제가 안 듣는 경우를 셋으로 갈라 봅니다. 원인이 다르고 대책이 다릅니다.

종류	언제	무슨 일
1차 저항	처음부터 안 듣는다	풀 브레이크가 없거나, 풀어도 때릴 것이 없다
적응 저항	듣다가 밀린다	종양이 대응해 다른 방어를 켠다
획득 저항	한참 듣다가 재발	살아남은 세포가 선택되어 자란다

고등학생안 듣는 데에도 종류가 있다

"저항" 을 한 단어로 뭉뚱그리면 아무것도 알 수 없다. 언제 안 듣기 시작했는지 로 나누면 원인이 달라진다.

종류	언제	대개의 원인
1차 저항	처음부터 안 들음	전제가 없음
적응 저항	치료 중 방어가 올라옴	다른 관문이 켜짐
획득 저항	반응하다가 재발	암이 진화함

왜 나누는 것이 중요한가

대응이 다르기 때문이다. 1차 저항은 전제를 만들어 줘야 하고(14강 병용), 획득 저항은 새로 생긴 회피를 겨냥해야 한다.

같은 '안 듣는다' 가 완전히 다른 세 문제다

'안 듣는 이유' 를 <b>세어 보는</b> 것. 각각이 얼마나 흔한지 알아야 우선순위가 정해집니다.

Python 브라우저에서 실행

# 세 전제가 없는 종양이 얼마나 되나 - 우리 자료로 대충 세어 본다
import cp

j = cp.joined()
차가움 = j["TIL"] < j["TIL"].quantile(1/3)          # 림프구가 적다
항원고장 = j["항원제시변이"] == 1                     # 항원제시 경로에 변이
tmb높 = j["TMB"] >= 10                             # 흔히 쓰는 문턱

print(f"표본 {len(j):,}개")
print(f"  TIL 하위 3분의 1 (차갑다)        {int(차가움.sum()):>6,}  {100*차가움.mean():>5.1f}%")
print(f"  항원제시 경로 변이 있음           {int(항원고장.sum()):>6,}  {100*항원고장.mean():>5.1f}%")
print(f"  TMB >= 10                     {int(tmb높.sum()):>6,}  {100*tmb높.mean():>5.1f}%")
print()
표적있고차감 = tmb높 & 차가움
print(f"  **TMB 높은데 차가운** 종양       {int(표적있고차감.sum()):>6,}  {100*표적있고차감.mean():>5.1f}%")
print()
print("이것이 DDX54 논문이 겨눈 무리입니다 - 표적은 있는데 군대가 안 온 종양.")
print("(TMB 문턱 10 은 흔히 쓰는 값이지 우리가 정당화한 값이 아닙니다.)")

고등학생1차 저항 — 대개 전제가 없다

6강에서 본 세 전제를 되짚어 보자.

없는 전제	상태	필요한 것
T세포가 없다	'면역 사막' 종양	T세포를 만들거나 넣어야 (17강)
T세포가 못 들어온다	'면역 배제' 종양	이동을 도와야 (혈관 정상화 등)
항원이 안 보인다	MHC 소실 · 항원제시 결함	다른 접근 필요

세 번째가 가장 어렵다

암세포가 B2M(MHC class I 의 필수 부품) 유전자를 잃으면 MHC 를 아예 표면에 못 내건다. T세포는 원리적으로 볼 수 없다.

브레이크를 아무리 풀어도 볼 수 없는 것은 볼 수 없다. 이 경우 NK세포를 쓰거나(MHC 없는 세포를 공격) , CAR-T 처럼 MHC 를 건너뛰는 방식이 필요하다(17강).

차단 요법의 한계는 '있는 것을 푸는 것' 이라는 정의 자체에 들어 있다

고등학생적응 저항 — 치료가 방어를 부른다

치료를 시작하면 T세포가 활성화되고 IFN-γ 를 낸다. 그런데 IFN-γ 는 PD-L1 을 유도한다(3강, 5강).

되먹임 고리

순서	일어나는 일
1	브레이크를 풀어 T세포가 활성화
2	T세포가 IFN-γ 를 냄
3	종양이 PD-L1 을 더 올림 · IDO 등 다른 억제 분자도
4	새 브레이크가 걸림

치료가 자기 자신에 대한 저항을 만든다. 음성 되먹임이 원래 그 회로의 설계이기 때문이다.

그래서 병용의 근거가 된다

한 관문을 막으면 다른 관문이 올라온다. 그러면 동시에 여러 개를 막자 는 발상이 나온다. 14강의 병용 요법이 이 논리 위에 서 있다.

항상성 회로를 건드리면 그 회로가 보상하려 든다 — 예상되는 저항이다

유전자 하나가 아니라 <b>경로</b>가 무너지면 여러 방어가 동시에 사라집니다.

Python 브라우저에서 실행

# JAK 변이가 왜 치명적인가 - 5강의 IFN 축을 되짚는다
import cp

print("JAK1/JAK2 가 망가지면 무엇이 함께 무너지나")
print("(CD274 와 각 유전자의 상관 — 5강에서 본 IFN 축)")
for g in ["JAK1", "JAK2", "STAT1", "B2M", "CXCL9"]:
    print(f"  CD274 — {g:<8}{cp.corr('CD274', g):>7.3f}")
print()
print("IFN 신호가 끊기면 세 가지가 한꺼번에 무너집니다 -")
print("  · PD-L1 이 안 올라옴  -> 약이 막을 것이 없음")
print("  · MHC-I 이 안 올라옴  -> T세포가 볼 것이 없음")
print("  · CXCL9/10 이 안 나옴 -> T세포를 부르지 못함")
print()
print("**한 경로가 세 가지를 동시에 하고 있었습니다.** 그래서 치명적이에요.")

고등학생획득 저항 — 면역 편집이 눈앞에서 벌어진다

반응했다가 몇 달~몇 년 뒤 재발하는 경우. 재발한 종양을 다시 검사하면 처음과 달라져 있다.

발견되는 변화	뜻
B2M 소실	MHC 를 못 내걸게 됨
JAK1/JAK2 변이	IFN-γ 신호를 못 받게 됨
신생항원 소실	표적이 된 변이를 가진 클론이 사라짐

이것이 진화다

치료 전 종양 안에는 다양한 클론이 있었다. 치료가 알아볼 수 있는 클론만 골라 없앴다. 남은 것은 처음부터 안 보이던 클론이다.

이것을 면역 편집(immunoediting) 이라 한다. 면역계가 종양을 조각하듯 다듬어서, 안 보이는 것만 남긴다.

이 관찰의 값어치

재발 종양에서 정확히 예측된 유전자(B2M, JAK)가 망가져 있다는 것은 우리가 기전을 제대로 이해했다는 강력한 증거다. 이론이 예측한 회피 경로가 실제로 관찰된 것 이다.

치료가 만든 선택압이 어떤 클론을 남길지 우리는 예측할 수 있었다

🤔 확인 문제

1차 저항의 대부분이 '브레이크의 문제가 아니다' 라는 말의 뜻은?

🤔 확인 문제

치료 중 B2M 소실이나 JAK 변이가 나타나는 것을 무엇이라 부르나요?

🤔 확인 문제

JAK1/JAK2 변이가 특히 치명적인 이유로 제시된 것은?