10강 / 20강

반응 예측 ① PD-L1 염색 — 가장 널리 쓰는데 가장 흔들린다

무엇을 세는가 · 어디를 자르는가 · 어느 항체로 보는가

PD-L1 염색은 가장 널리 쓰이는 동반진단입니다. 그런데 이 검사만큼 흔들리는 것도 드뭅니다.

🔢

무엇을 세나

TPS 종양세포만
CPS 면역세포까지
IC 면역세포 면적

✂️

어디를 자르나

1% · 5% · 10% · 50%
약마다 문턱이 다릅니다

🧪

어느 항체로

22C3 · 28-8 · SP142 · SP263
결과가 서로 다릅니다

세 축이 다 다릅니다. 'PD-L1 양성' 이라는 말에 통일된 정의가 없습니다.

고등학생가장 널리 쓰는데 가장 흔들린다

PD-L1 면역조직화학 염색은 가장 널리 쓰이는 면역치료 예측 검사 다. 그런데 동시에 가장 불안정한 검사이기도 하다.

세 가지 흔들림

흔들리는 것	내용
무엇을 세는가	암세포만? 면역세포도? 둘 다?
어디를 자르는가	1%? 5%? 50%?
어느 항체로 보는가	22C3 · 28-8 · SP142 · SP263

세 가지가 각각 다르면 조합이 수십 가지다. 같은 조직에서 다른 결과가 나온다.

같은 이름의 검사가 사실은 여러 개의 다른 검사다

왜 이렇게 됐나 — 검사가 약마다 따로 개발됐습니다

각 제약사가 자기 약의 임상시험에서 그 시험에 쓴 항체와 문턱으로 환자를 골랐습니다. 그러니 검사가 약에 딸린 것이 되었어요.

나중에 서로 견주는 연구(대표적으로 Blueprint 프로젝트)를 해 보니 — 어떤 항체들은 서로 꽤 맞았지만, 어떤 것은 뚜렷하게 덜 잡았습니다.

그러니 "이 환자는 PD-L1 양성인가" 라는 질문에는 "어느 검사로?" 를 되물어야 합니다.

이 강의는 특정 항체·문턱의 수치를 인용하지 않습니다. 우리가 잰 것이 아니고, 판마다 값이 다르기 때문입니다. 대신 문턱을 옮기면 무엇이 벌어지는지를 우리 자료로 보여 줍니다.

문턱은 자료가 아니라 <b>목적</b>이 정합니다 — 놓치지 않는 것이 중한가, 헛되이 주지 않는 것이 중한가.

Python 브라우저에서 실행

# 문턱을 옮기면 '양성' 환자가 얼마나 달라지나 - 우리 자료로
import cp

d = cp.expr()
x = d["CD274"]
print("CD274 발현 문턱을 백분위로 옮겨 본다")
print(f"{'문턱(백분위)':>12}{'양성 표본':>10}{'양성 비율':>10}")
for q in [50, 60, 70, 80, 90, 95]:
    t = x.quantile(q / 100)
    n = int((x >= t).sum())
    print(f"{q:>11}%{n:>10,}{100*n/len(x):>9.1f}%")
print()
print("당연한 소리처럼 보이지만 - **이게 문제의 전부입니다.**")
print("문턱을 50%에서 90%로 옮기면 대상 환자가 다섯 배 줄어요.")
print("그리고 어느 문턱이 '옳은지'는 **자료가 정해 주지 않습니다.**")

고등학생왜 이렇게 됐나

검사가 약마다 따로 개발되었기 때문 이다.

개발 순서를 보면 이해된다

회사 A 가 약을 개발하면서 자기 약의 임상시험에 쓸 검사를 함께 만든다. 회사 B 도 자기 약에 맞춰 다른 검사를 만든다. 표준을 정하고 시작한 것이 아니라, 각자 만든 것이 나중에 표준이 되었다.

약	동반 진단	세는 방식
펨브롤리주맙	22C3	TPS / CPS
니볼루맙	28-8	암세포 %
아테졸리주맙	SP142	암세포 + 면역세포 따로

TPS 와 CPS 의 차이

TPS = 양성 암세포 / 전체 암세포.
CPS = (양성 암세포 + 양성 면역세포) / 전체 암세포 × 100.

분자에 면역세포를 넣느냐 마느냐의 차이인데, CPS 는 100을 넘을 수도 있다. 분모와 분자의 대상이 다르기 때문이다. 같은 조직에서 TPS 5%, CPS 20% 가 함께 나올 수 있다.

역사적 우연이 표준이 되면, 그 표준은 논리적으로 정돈되어 있지 않다

고등학생이질성이라는 근본 문제

검사 방법을 통일해도 남는 문제가 있다. PD-L1 발현이 종양 안에서 고르지 않다.

이질성의 종류	내용
공간적	같은 종양의 부위마다 다름
시간적	치료 중에 변함 (유도성이므로 — 3강)
병변 간	원발과 전이 부위가 다름

생검은 아주 작은 조각이다

바늘로 뽑은 조직은 종양 전체의 수천 분의 일 도 안 된다. 그 조각이 우연히 양성 부위였는지 음성 부위였는지에 따라 결과가 갈린다.

여론조사에서 한 동네 사람만 물어보는 것과 같다. 표본이 작은 것보다 편향된 것 이 더 큰 문제다.

측정 방법을 아무리 다듬어도 표본이 대표하지 못하면 소용없다

이것은 <b>대리</b>일 뿐 TPS·CPS 그 자체가 아닙니다 — 덩어리 RNA 로는 세포를 못 가릅니다.

Python 브라우저에서 실행

# 'TPS 대 CPS' 를 흉내 내 본다 - 무엇을 세느냐의 효과
import cp
import numpy as np

d = cp.expr()
# 덩어리 RNA 로는 세포를 못 가릅니다. 대신 **대리**로 이렇게 나눠 봅니다 -
#   종양쪽 대리 : CD274 에서 면역세포 몫을 뺀 나머지 (잔차)
#   면역쪽 대리 : CD274 중 면역세포 양으로 설명되는 몫
면역 = cp.signature(["CD8A", "CD3E", "CD86"])
x = (d["CD274"] - d["CD274"].mean()) / d["CD274"].std()
b = np.polyfit(면역, x, 1)
설명 = b[0] * 면역 + b[1]        # 면역세포로 설명되는 몫
잔차 = x - 설명                   # 남는 몫 (종양쪽에 가깝다)

for 이름, s in [("전체 CD274 (CPS 비슷)", x), ("면역세포 몫", 설명),
                ("남는 몫 (TPS 비슷)", 잔차)]:
    상위 = set(d.index[s >= s.quantile(0.8)])
    print(f"{이름:<24}상위 20% 표본 {len(상위):,}개")
겹 = len(set(d.index[x >= x.quantile(.8)]) & set(d.index[잔차 >= 잔차.quantile(.8)]))
print()
print(f"'전체' 상위 20% 와 '남는 몫' 상위 20% 가 겹치는 표본 : {겹:,}개")
print(f"곧 {100*겹/int(len(d)*0.2):.0f}% 만 같은 환자입니다.")
print()
print("**셋 중 하나꼴로 다른 환자가 뽑힙니다.** 같은 유전자, 같은 문턱인데요.")
print("무엇을 세느냐만 바꿔도 이만큼 달라집니다.")

고등학생그래서 PD-L1 검사를 어떻게 봐야 하나

사실	실무적 함의
양성이면 반응 확률이 높아진다	참고 지표로 유용
음성인데 반응하는 환자가 많다	음성이라고 치료를 배제하면 안 됨
양성인데 반응 안 하는 환자도 많다	양성이 보증은 아님
검사법마다 결과가 다르다	어느 검사인지 확인 필요

완벽하지 않은 지표를 쓰는 법

PD-L1 은 확률을 조금 옮기는 지표다. 판정을 뒤집는 지표가 아니다. 그런데 임상 현장에서는 급여 기준 으로 쓰이면서 사실상 판정 도구처럼 작동하기도 한다.

지표의 통계적 성질과 제도 안에서의 역할이 어긋나는 것 — 완벽하지 않은 지표를 제도가 어떻게 다룰 것인가 는 의학을 넘어서는 물음이다.

확률을 옮기는 지표를 문턱으로 쓰면, 지표의 성질과 쓰임이 어긋난다

🤔 확인 문제

'PD-L1 양성' 이라는 말에 통일된 정의가 없는 이유로 제시된 것은?

🤔 확인 문제

문턱을 백분위 50%에서 90%로 옮길 때 벌어지는 일과 그 함의는?

🤔 확인 문제

이 강의가 특정 항체·문턱의 반응률 수치를 인용하지 않는 이유는?