9강 / 20강

【실습】 관문 상관 네트워크 — 무엇과 무엇이 한 덩어리인가

문턱을 옮기면 그림이 바뀐다 · 그리고 암종을 나누면 또 바뀐다

8강의 상관표를 그림으로 만들어 봅시다. 문턱을 정해서 그보다 큰 상관만 선으로 잇는 거예요.

그런데 여기에 함정이 있습니다 — 문턱을 우리가 정합니다. 그러면 그림도 우리가 정하는 셈이지요.

고등학생상관표를 그림으로 만든다

유전자 여러 개의 발현이 서로 어떻게 움직이는지를 보려면 상관계수를 모든 쌍에 대해 계산한다. 유전자 n 개면 n(n−1)/2 쌍이다.

숫자 표는 읽기 어렵다

10개 유전자면 45개 상관값이다. 표로 보면 눈에 안 들어온다. 그래서 그림 으로 만든다 — 유전자를 점으로, 높은 상관을 선으로.

그림 요소	뜻
점 (노드)	유전자 하나
선 (엣지)	문턱을 넘는 상관
선의 굵기	상관의 세기
뭉쳐 있는 무리	함께 움직이는 유전자군

숫자가 많아지면 그림이 이해의 도구가 된다 — 장식이 아니라

대조 두 개(ACTB · GAPDH)를 일부러 넣었습니다 — 잡음의 크기를 알려고요.

Python 브라우저에서 실행

# 상관 행렬을 만든다
import cp

유전자 = ["PDCD1", "CD274", "PDCD1LG2", "CTLA4", "LAG3", "HAVCR2", "TIGIT",
          "CD8A", "CD3E", "IFNG", "GZMB", "FOXP3", "STAT1", "ACTB", "GAPDH"]
M = cp.corr_matrix(유전자)
print(M.to_string())

대조 유전자가 언제 떨어져 나가는지로 문턱을 고릅니다. 눈대중이 아니라요.

Python 브라우저에서 실행

# 문턱을 옮기면 선이 몇 개나 남나
import cp
import numpy as np

유전자 = ["PDCD1", "CD274", "PDCD1LG2", "CTLA4", "LAG3", "HAVCR2", "TIGIT",
          "CD8A", "CD3E", "IFNG", "GZMB", "FOXP3", "STAT1", "ACTB", "GAPDH"]
M = cp.corr_matrix(유전자)
V = M.values
n = len(유전자)
쌍 = [(V[i, j], 유전자[i], 유전자[j]) for i in range(n) for j in range(i+1, n)]
print(f"가능한 선 {len(쌍)}개")
print()
print(f"{'문턱':>6}{'남는 선':>8}{'대조가 낀 선':>13}")
for t in [0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8]:
    남 = [x for x in 쌍 if x[0] >= t]
    대조 = sum(1 for r, a, b in 남 if a in ("ACTB", "GAPDH") or b in ("ACTB", "GAPDH"))
    print(f"{t:>6.1f}{len(남):>8}{대조:>13}")
print()
print("문턱 0.3 에서는 대조 유전자가 9개 선에 걸립니다. 0.4 에서도 2개.")
print("0.5 부터 대조가 사라져요 - **거기서부터가 뜻 있는 상관**이라는 신호입니다.")

고등학생문턱을 옮기면 그림이 바뀐다

"상관이 몇 이상일 때 선을 그릴까?" 이 문턱을 정해야 한다. 그런데 이 선택이 그림을 완전히 바꾼다.

문턱	그림	문제
0.3	거의 모두 연결됨	구조가 안 보임
0.5	몇 개의 무리가 보임	—
0.8	선이 거의 없음	관계를 놓침

'객관적인' 문턱은 없다

어떤 문턱을 써야 옳다는 규칙이 없다. 그러니 여러 문턱에서 그려 보고, 어느 구조가 살아남는지 를 본다.

문턱을 바꿔도 계속 붙어 있는 무리는 튼튼한 구조 다. 문턱 하나에서만 보이는 관계는 신뢰하기 어렵다.

임의의 선택을 해야 한다면, 여러 선택에서 살아남는 것만 믿는다

범암 자료의 가장 큰 함정입니다 — 섞은 것이 만든 상관.

Python 브라우저에서 실행

# 암종을 나누면 그림이 바뀌나
import cp

쌍 = [("PDCD1", "CD274"), ("PDCD1", "CD8A"), ("HAVCR2", "CD8A"), ("CD274", "IFNG")]
암종 = ["전체", "SKCM", "LUAD", "BRCA", "LGG", "THCA"]
print(f"{'짝':<20}" + "".join(f"{c:>8}" for c in 암종))
for a, b in 쌍:
    줄 = ""
    for c in 암종:
        r = cp.corr(a, b, None if c == "전체" else c)
        줄 += f"{r:>8.2f}"
    print(f"{a}—{b:<14}{줄}")
print()
print("암종마다 다릅니다. **범암 상관은 여러 암종을 섞은 평균**일 뿐이에요.")
print()
print("특히 조심할 것 - 암종끼리 발현 수준이 다르면,")
print("각 암종 안에서는 상관이 없어도 **섞으면 상관이 생깁니다.**")
print("(심슨의 역설과 같은 구조입니다.)")

고등학생암종을 나누면 또 바뀐다

전체 10,071개 표본을 한 덩어리로 보고 계산한 상관과, 암종별로 나눠서 계산한 상관이 다르다.

왜 다른가 — 심프슨의 역설

암종마다 면역세포 침윤 정도가 다르다. 침윤이 많은 암종은 모든 면역 유전자가 다 높고, 적은 암종은 다 낮다.

그러면 전체로 보면 면역 유전자들이 전부 서로 상관이 높게 나온다. 그런데 그것은 유전자들의 관계가 아니라 암종 간 차이 를 본 것이다.

보는 방식	실제로 재는 것
전체 합쳐서	주로 암종 간 차이
암종별로 따로	암종 안에서의 진짜 공변

집단을 합치면 없던 관계가 생기고 있던 관계가 사라진다

의심을 계산으로 확인합니다. 그리고 결과에 따라 다르게 말합니다.

Python 브라우저에서 실행

# 그 함정을 직접 확인한다 - 암종 안에서만 재 본다
import cp
import numpy as np

d = cp.expr()
a, b = "CD274", "CD8A"
전체 = cp.corr(a, b)
안 = []
for c, n in cp.studies().items():
    if n < 100:
        continue
    r = cp.corr(a, b, c)
    안.append(r)
안 = np.array(안)
print(f"{a} — {b}")
print(f"  범암 전체를 한 번에 : {전체:.3f}")
print(f"  암종 안에서만 (n>=100 인 {len(안)}종)")
print(f"    중앙값 {np.median(안):.3f}  ·  최소 {안.min():.3f}  ·  최대 {안.max():.3f}")
print()
차 = 전체 - np.median(안)
print(f"차이 {차:+.3f}")
if 차 > 0.05:
    print("범암 상관이 **부풀려져 있습니다** - 암종 차이가 상관을 만들었어요.")
elif 차 < -0.05:
    print("범암 상관이 오히려 **눌려 있습니다** - 암종 차이가 반대로 작용했어요.")
else:
    print("큰 차이가 없습니다 - 이 짝은 섞임의 영향을 덜 받았습니다.")

고등학생이 강의가 계속 쓰는 방법

4강, 5강, 9강에서 반복된 절차가 있다.

단계	하는 일
1	먼저 그려 본다 — 결론을 미리 정하지 않고
2	선택(문턱 · 집단 · 정규화)을 바꿔 본다
3	바꿔도 남는 것과 사라지는 것을 나눈다
4	남는 것만 결론으로 쓴다

이것을 민감도 분석이라 한다

한 가지 방법으로 한 번 계산한 결과는 그 방법의 결과 이지 자료의 결과가 아니다. 여러 방법에서 같은 답이 나와야 자료가 말하는 것 이라고 할 수 있다.

논문에서 이 확인 없이 그림 하나만 실린 경우가 많다. 읽는 사람이 "다른 문턱에서는 어땠을까" 를 물어야 한다.

결과가 방법에 얼마나 흔들리는지를 보는 것이 결과를 믿는 첫 단계다

🤔 확인 문제

네트워크의 문턱을 고를 때 대조 유전자(ACTB·GAPDH)를 넣어 두는 이유는?

🤔 확인 문제

범암 상관이 각 암종 안의 상관보다 클 수 있는 이유는?

🤔 확인 문제

이 강의가 자기 결과를 의심하는 세 가지 방법이 아닌 것은?