2강 / 20강

CTLA-4 — 첫 관문, 그리고 왜 림프절에서 작동하나

CD28 과 같은 리간드를 두고 다툰다 · 위치가 부작용까지 정한다

T세포가 켜지려면 신호가 둘 필요합니다 (`/antigen` 6강).

1️⃣

신호 1 — 무엇을

TCR 이 펩타이드+MHC 를 본다

2️⃣

신호 2 — 켤까 말까

CD28 이 CD80/CD86 을 잡는다

🛑

그리고 브레이크

CTLA-4 가 같은 CD80/86 을 가로챈다

핵심은 이것입니다 — CTLA-4 와 CD28 은 같은 리간드를 씁니다. 그런데 CTLA-4 가 훨씬 세게 붙어요. 그러니 CTLA-4 가 나오면 CD28 은 밀립니다.

고등학생같은 리간드를 두고 다툰다

T세포가 제대로 켜지려면 신호가 두 개 필요하다.

신호	받는 것	뜻
1번	TCR ← MHC + 항원	"이것이 적이다"
2번	CD28 ← B7 (CD80/86)	"진짜 싸워라"

CTLA-4 는 2번 신호를 가로챈다

CTLA-4 는 CD28 과 똑같은 상대(B7) 에 붙는다. 그런데 붙는 힘이 10~20배 세다. CTLA-4 가 나타나면 B7 을 다 차지해 버려서 CD28 이 붙을 자리가 없어진다.

콘센트가 몇 개뿐인데 힘센 사람이 다 꽂아 버리는 것과 같다. 플러그를 부수는 게 아니라 자리를 뺏는 방식이다.

억제가 파괴가 아니라 경쟁으로 이루어진다 — 그래서 되돌릴 수 있다

관문 유전자는 <b>T세포가 있다는 표지</b>이기도 합니다. 이 얽힘이 10강의 함정이 됩니다.

Python 브라우저에서 실행

# CTLA4 와 CD28 리간드가 함께 오르나
import cp

d = cp.expr()
쌍 = [("CTLA4", "CD80"), ("CTLA4", "CD86"), ("CTLA4", "CD8A"), ("CTLA4", "FOXP3")]
print(f"{'짝':<20}{'상관(Spearman)':>16}")
for a, b in 쌍:
    r = cp.corr(a, b)
    print(f"{a} — {b:<12}{r:>14.3f}")
print()
print("CTLA4 는 CD8A · FOXP3 와 가장 강하게 붙어 다닙니다.")
print("**T세포가 있는 곳에 브레이크도 있다**는 뜻이에요 - 당연합니다,")
print("브레이크는 T세포가 켜져야 올라오는 것이니까요.")

고등학생경쟁이라는 방식의 뜻

CTLA-4 가 B7 을 파괴한다면 되돌릴 수 없다. 그런데 경쟁 이므로, CTLA-4 만 치우면 CD28 이 다시 붙는다.

그래서 항체 하나로 된다

항-CTLA-4 항체는 CTLA-4 를 B7 에서 떼어 놓기만 하면 된다. 그러면 CD28 이 원래 하던 일을 다시 한다. 새 기능을 넣는 것이 아니라 방해물만 치우는 것이다.

억제 방식	되돌리기
경쟁적 (CTLA-4)	쉬움 — 방해물만 치우면 됨
파괴적 (효소 절단 등)	어려움 — 다시 만들어야 함

그리고 CTLA-4 는 B7 을 뜯어 간다

최근 연구에서는 CTLA-4 가 단순히 자리만 차지하는 게 아니라, B7 을 항원제시세포 표면에서 뜯어내 삼킨다 는 것이 밝혀졌다 (트랜스엔도사이토시스). 자리를 뺏는 데서 그치지 않고 콘센트 자체를 뽑아 간다.

경쟁적 억제라서 약 하나로 풀린다 — 표적으로서 좋은 성질이다

어디에서 작동하나 — 그리고 그것이 왜 중요한가

CTLA-4 — 림프절에서

T세포가 처음 켜질 때 작동합니다. 수지상세포가 항원을 보여 주는 자리예요. 시작을 막는 브레이크입니다.

PD-1 — 종양 안에서

이미 켜진 T세포가 일하러 간 자리에서 작동합니다. 현장에서 멈추게 하는 브레이크입니다. (3강)

이 위치 차이가 부작용의 크기를 정합니다.

고등학생위치가 부작용을 정한다

CTLA-4 는 주로 림프절 에서 작동한다. T세포가 처음 항원을 배우는 곳이다.

그래서 무슨 차이가 생기나

	항-CTLA-4	항-PD-1
작동 위치	림프절 — 교육장	종양 안 — 현장
영향 범위	새로 배우는 T세포 전부	이미 그 자리에 있는 T세포
부작용	많고 심함 (전신)	비교적 적음
3~4등급 irAE	20~30%	5~15%

비유하면

CTLA-4 를 막는 것은 신병 훈련소의 기준을 낮추는 것이다. 암을 겨냥한 병사도 더 많이 통과하지만, 자기 몸을 겨냥한 병사도 더 많이 통과한다.

PD-1 을 막는 것은 이미 현장에 배치된 병사의 정지 명령을 푸는 것이다. 영향 범위가 좁다.

약이 어디서 작동하느냐가 어떤 부작용이 나오느냐를 정한다

고등학생이필리무맙이 남긴 것

2011년 허가된 항-CTLA-4 항체 이필리무맙은 전이성 흑색종에서 처음으로 생존 기간을 늘린 약이었다.

그런데 반응률은 낮았다

지표	대략
객관적 반응률	약 10~15%
3~4등급 부작용	20~30%
장기 생존 (10년)	약 20% — 평평해진 곡선

반응률이 낮은데 생존 곡선의 끝이 평평해졌다. 이것이 결정적이었다. 항암제는 대개 곡선을 오른쪽으로 밀 뿐인데, 이 약은 일부에서 사실상 완치처럼 보이는 구간 을 만들었다.

그래서 지금은

이필리무맙 단독은 부작용 때문에 잘 쓰지 않는다. 대신 항-PD1 과 병용한다(14강). CTLA-4 로 새 T세포를 만들고 PD-1 으로 현장에서 풀어 주는, 서로 다른 층을 동시에 여는 조합이다.

평평해지는 생존 곡선 — 면역치료가 항암제와 다른 점이 여기서 처음 보였다

🤔 확인 문제

CTLA-4 가 T세포를 멈추는 방식은?

🤔 확인 문제

항-CTLA-4 가 항-PD1 보다 면역 관련 부작용이 흔한 이유로 제시된 것은?

🤔 확인 문제

CTLA4 발현이 CD8A · FOXP3 와 강하게 상관하는 것을 어떻게 읽어야 하나요?