Lesson 8 of 20

다음 관문들 — LAG-3 · TIM-3 · TIGIT

왜 두 번째 관문을 찾나 · 그리고 왜 대부분 실패했나

PD-1 을 풀었는데도 안 듣는 환자가 많습니다. 그래서 물었어요 — 다른 브레이크가 또 있는 것 아닐까?

관문	유전자	주된 리간드	어디에
LAG-3	LAG3	MHC-II · FGL1	오래 자극받은 T세포
TIM-3	HAVCR2	갈렉틴-9 · CEACAM1	소진 T세포 · 골수계
TIGIT	TIGIT	CD155 · CD112	T세포 · NK세포
BTLA	BTLA	HVEM	T · B세포

공통점 하나 — 전부 오래 자극받은 T세포에 올라옵니다. `/tcell` 17강의 소진(exhaustion) 이야기예요.

High school왜 두 번째 관문을 찾나

PD-1 을 막아도 70~80% 의 환자는 반응하지 않는다. 1강에서 본 대로 브레이크가 여러 층이기 때문이다.

다음 후보들

관문	리간드	특징
LAG-3	MHC class II · FGL1	PD-1 과 자주 함께 올라감
TIM-3	갈렉틴-9 · CEACAM1 등	가장 소진된 T세포에 나타남
TIGIT	CD155 (PVR)	CD226 과 경쟁 — CTLA-4 와 비슷한 구조

TIGIT 의 구조가 흥미롭다

TIGIT 은 CD226(활성화 수용체)과 같은 리간드를 두고 경쟁 한다. 2강의 CTLA-4 와 CD28 관계와 똑같은 구조다. 면역계가 같은 설계를 반복해서 쓴다 는 증거다.

활성화 수용체와 억제 수용체가 리간드를 공유하는 것 — 반복되는 설계 패턴

이 표가 '왜 병용을 시도하는가' 의 근거입니다.

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# 관문들이 정말 함께 오르나 - 소진의 표지인가
import cp

관문 = ["PDCD1", "CTLA4", "LAG3", "HAVCR2", "TIGIT", "BTLA"]
print("서로 간의 순위상관")
print("        " + "".join(f"{g[:6]:>8}" for g in 관문))
for a in 관문:
    줄 = "".join(f"{cp.corr(a, b):>8.2f}" for b in 관문)
    print(f"{a:<8}{줄}")
print()
print("대각선을 빼면 대체로 0.6~0.85 - **함께 움직입니다.**")
print("한 T세포가 브레이크를 **여러 개 동시에** 켜기 때문이에요.")
print("그래서 하나만 풀면 나머지가 여전히 걸려 있습니다. 병용의 근거입니다.")
print()
print("그런데 **HAVCR2 줄만 눈에 띄게 낮습니다** (0.41~0.52).")
print("한 줄이 튀면 이유를 물어야 합니다 - 다음 셀에서요.")

High school'소진' 이라는 상태

이 관문들은 대개 오래 자극받은 T세포 에 함께 나타난다. 이 상태를 소진(exhaustion)이라 한다.

소진은 단계가 있다

단계	표지	되돌릴 수 있나
초기 소진	PD-1 만	가능 — 항-PD1 이 듣는 구간
중기	PD-1 + LAG-3 / TIM-3	부분적
말기 소진	여러 관문 + 후성유전 고정	거의 불가

마지막 줄이 중요하다

말기 소진 T세포는 DNA 의 포장 상태(후성유전)가 바뀌어 있다. 관문을 다 막아도 원래 기능이 안 돌아온다. 브레이크가 걸린 것이 아니라 엔진이 망가진 상태다.

브레이크를 푸는 약이 이 세포에는 소용없다. 그래서 관문을 더 찾는 것만으로는 한계가 있다.

되돌릴 수 있는 억제와 고착된 손상은 다르다 — 약이 닿는 곳이 다르다

표에서 <b>튀는 한 줄</b>을 찾고 그 이유를 묻는 것. 이것이 자료 읽기입니다.

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# HAVCR2(TIM-3)만 좀 다릅니다 - 왜일까
import cp

print("각 관문이 CD8A(T세포) 와 얼마나 붙어 다니나")
for g in ["PDCD1", "CTLA4", "LAG3", "TIGIT", "BTLA", "HAVCR2"]:
    print(f"  {g:<10}{cp.corr(g, 'CD8A'):>7.3f}")
print()
print("HAVCR2 만 뚜렷하게 낮습니다.")
print("TIM-3 는 **T세포 말고 골수계(대식세포·수지상세포)에도 많기** 때문이에요.")
print("그래서 'TIM-3 높음' 이 'T세포 많음' 을 뜻하지 않습니다.")
print()
print("**같은 관문 무리라도 나오는 세포가 다르면 자료의 성질이 달라집니다.**")
print("3강의 PD-L1 이야기와 같은 구조예요.")

High school그런데 대부분 실패했다

여러 회사가 2차 관문 억제제를 개발했다. 결과는 대체로 실망스러웠다.

표적	결과
TIM-3	단독·병용 모두 뚜렷한 성과 없음
TIGIT	초기 2상 기대 → 3상에서 잇달아 실패
LAG-3	유일한 성공 — 흑색종에서 병용 허가 (2022)

왜 어려웠나

이유	내용
2상 결과가 과대평가됨	표본이 작고 대조군 설계가 약했음
기전이 덜 명확	PD-1 만큼 단순한 차단이 아님
Fc 설계 문제	7강 — 어떤 아형을 쓸지가 결과를 바꿈
말기 소진 세포에는 무효	위 이야기

첫 성공의 논리를 그대로 반복한다고 두 번째 성공이 오지 않는다

그런데 — 대부분 실패했습니다

2세대 관문은 십 년 넘게 시도됐지만 성적이 좋지 않습니다.

LAG-3 는 흑색종에서 항-PD1 과의 병용이 승인됐습니다 — 유일한 성공에 가깝습니다.
TIGIT 는 큰 기대를 모았지만 대규모 3상에서 실패했습니다.
TIM-3 는 아직 뚜렷한 성공이 없습니다.

왜 이렇게 어려운가 — 유력한 설명 하나는 이렇습니다. 관문들이 함께 오른다는 것은 같은 것(소진)의 여러 얼굴이라는 뜻이기도 합니다. 그러면 두 번째를 막아도 새 정보를 더하지 못합니다.

위 상관표가 '병용의 근거' 이면서 동시에 '병용이 어려운 이유' 입니다. 같은 자료가 양쪽 논증에 다 쓰입니다 — 그래서 자료만으로는 결정이 안 됩니다.

High school실패에서 배운 것

TIGIT 사례의 교훈

여러 2상 시험에서 유망해 보였는데 3상에서 무너졌다. 왜 그런 일이 반복되나?

2상의 함정	내용
표본이 작다	우연히 좋은 결과가 나올 수 있음
단일군이거나 대조군이 약함	비교 기준이 흔들림
여러 지표 중 좋은 것을 봄	다중 비교 — 우연히 유의한 것이 나옴
발표 편향	좋은 결과만 알려짐

그래서 3상이 필요하다

3상은 형식적 절차가 아니라 2상의 착각을 걸러내는 장치 다. 2상에서 유망했던 약의 상당수가 3상에서 떨어진다. 이것은 제도가 실패한 것이 아니라 제도가 작동한 것이다.

/trial 과 /stat 에서 이 이야기를 깊이 다룬다.

유망한 2상 결과는 가설이지 결론이 아니다

🤔 Check yourself

여러 관문 유전자가 서로 0.5~0.8 로 상관하는 이유는?

🤔 Check yourself

HAVCR2(TIM-3)만 CD8A 와의 상관이 낮은 이유로 제시된 것은?

🤔 Check yourself

같은 상관표가 '병용의 근거' 이면서 '병용이 어려운 이유' 도 되는 까닭은?