Lesson 12 of 20

TIL 치료 — 이미 들어가 있던 세포를 꺼내 불린다

표적을 정하지 않는 길

10강에서 고형암의 세 관문을 봤습니다 — 표적 · 진입 · 미세환경.

TIL 치료는 앞의 둘을 건너뜁니다. 방법이 대담해요 — 종양 조직을 떼어 그 안의 림프구를 꺼냅니다.

종양을 절제한다
   ↓
조각내어 배양한다 - IL-2 를 주면 그 안의 T세포가 자란다
   ↓
수십억 개까지 불린다
   ↓
림프구 제거 뒤 되돌린다 (4강)

그 세포들은 이미 종양을 찾아 들어갔던 세포입니다. 표적을 사람이 정해 주지 않아도 돼요 — 종양이 이미 골라 준 셈이니까요.

High school표적을 정하지 않는 길

지금까지는 우리가 표적을 골랐다. CD19, HER2, MAGE-A3. 그런데 고형암에서 좋은 표적이 없다는 것이 10강의 결론이었다.

그러면 고르지 말자

TIL 치료의 발상이 이것이다. 종양 안에 이미 들어가 있는 T세포를 꺼낸다. 그 세포들은 이미 무언가를 알아보고 들어간 세포들이다. 무엇을 알아봤는지 우리는 모른다. 알 필요도 없다.

	CAR-T · TCR-T	TIL
표적	우리가 지정	모름 — 세포가 이미 알고 있음
다양성	단일 표적	여러 항원을 동시에
유전자 조작	필요	불필요

고를 수 없으면 이미 고른 것을 쓴다 — 발상의 전환

`/til` 강의가 세던 바로 그 세포다

/til 은 TCGA 전체슬라이드 5,202장에서 종양침윤림프구를 정량했습니다. 암종마다 상위군과 하위군의 생존을 견주었고요.

그 세포가 바로 이 치료의 재료입니다. 슬라이드에서 세던 점들을 실제로 꺼내 불려서 되돌리는 것이 TIL 치료예요.

그래서 /til 의 관찰 — TIL 이 많은 쪽이 대체로 오래 살았다 — 이 이 치료의 출발점에 있는 생각이기도 합니다. 다만 /epi 를 지나온 우리는 그 관찰이 관련이지 인과가 아니라는 것도 압니다.

High schoolTIL 이 고형암에서 먼저 자리를 잡은 이유

10강의 곱셈을 다시 보자. 세 관문 중 두 번째가 1.0 이 된다.

관문	CAR-T	TIL
표적	어려움	이미 해결 — 세포가 알고 있음
진입	어려움	이미 들어가 있던 세포
미세환경	어려움	여전히 어려움

'이미 들어가 있었다' 는 것의 힘

그 세포는 혈관을 빠져나와 종양 속까지 이동한 실적 이 있다. 필요한 케모카인 수용체와 접착 분자를 갖고 있다는 뜻이다. 다시 넣으면 다시 들어갈 가능성이 높다.

2024년 미국에서 흑색종에 TIL 치료제(리필류셀)가 허가되었다. 고형암에서 처음 허가된 세포치료 다. 표적을 지정하는 길이 아니라 지정하지 않는 길이 먼저 도착했다.

가장 정교한 설계가 아니라 가장 적은 가정을 하는 설계가 먼저 통했다

CAR-T 는 <b>맞혀야</b> 하고, TIL 은 <b>맞힐 필요가 없습니다</b>. 대신 각각이 약해요.

Python Runs in your browser

# 표적을 정하는 것과 정하지 않는 것
import numpy as np
rng = np.random.default_rng(43)

# 종양에 있는 '진짜 표적' 후보들 (돌연변이 신항원 등)
n_neoantigen = 40
# CAR-T 는 그중 하나를 사람이 골라 겨냥한다
# TIL 은 종양이 이미 반응을 일으킨 것들을 통째로 가져온다

print("종양 하나에 표적 후보가 40개 있다고 하자.")
print("그중 실제로 T세포 반응을 일으킨 것은 일부다.")
print()
print("  실제 반응 표적 수   CAR-T(하나 겨냥) 적중률   TIL(있는 대로) 포함률")
for k in [1, 3, 8, 20]:
    car = k / n_neoantigen               # 무작위로 하나 골랐을 때 맞을 확률
    til = 1.0                            # 이미 반응한 것들을 가져오므로
    print(f"        {k:5d}              {car:16.3f}          {til:14.2f}")
print()
print("CAR-T 는 표적을 맞혀야 하고, 맞히면 아주 강하다.")
print("TIL 은 맞힐 필요가 없다 - 대신 각각은 약하고 무엇이 듣는지 모른다.")
print()
print("맞바꿈이다:")
print("  CAR-T  표적을 안다 · 균질하다 · 강하다   / 표적이 없으면 못 한다")
print("  TIL    표적을 몰라도 된다 · 여러 개를 동시에 / 약하고 만들기 어렵다")

High school만들지 못하는 경우가 많다

3강에서 자가 CAR-T 의 제조 실패를 봤다. TIL 은 그보다 더 까다롭다.

추가 관문	내용
수술로 종양을 떼어내야 함	수술 가능한 위치·상태여야 함
종양에 T세포가 있어야 함	'차가운 종양' 에는 없음
그 T세포가 자라야 함	이미 소진된 세포는 안 자람 (9강)
배양이 4~6주	CAR-T 보다 김

두 번째 줄이 결정적이다

흑색종은 T세포가 많이 들어가 있는 대표적인 암이다. 변이가 많아서(/tmb) 알아볼 것이 많기 때문이다. 그래서 TIL 이 흑색종에서 먼저 되었다.

췌장암처럼 T세포가 거의 없는 암에서는 꺼낼 것이 없다. TIL 은 이미 면역 반응이 있는 곳에서만 쓸 수 있는 치료다.

TIL 은 면역 반응을 만드는 치료가 아니라 이미 있는 반응을 증폭하는 치료다

High school고용량 IL-2 라는 짐

TIL 치료에는 전통적으로 고용량 IL-2 가 따라온다. 넣은 T세포를 살리는 성장 인자다.

그런데 이 약이 매우 독하다

부작용	내용
혈관 누출 증후군	혈관에서 체액이 새어 나감
저혈압 · 신부전	중환자실 관리 필요
심장 · 폐 부담	고령·기저질환 환자는 불가

그래서 TIL 치료를 받으려면 암을 견딜 체력 + IL-2 를 견딜 체력 이 필요하다. 받을 수 있는 환자가 크게 줄어든다.

최근의 변화

IL-2 용량을 낮추거나, IL-2 대신 IL-7·IL-15 를 쓰거나, 세포 자체가 사이토카인을 만들게 하는 방향이 시험되고 있다. 치료의 독성이 치료의 적용 범위를 정한다 는 것 — 18강의 접근성 이야기와 이어진다.

효과가 있어도 견딜 수 있어야 치료다

🤔 Check yourself

TIL 치료가 CAR-T 와 근본적으로 다른 점은?

/til 강의가 세던 바로 그 세포다

`/til` 강의가 세던 바로 그 세포다