13강 / 20강

동종 — 남의 세포를 미리 만들어 둘 수 있을까

몇 주를 며칠로, 그리고 두 방향의 거부

3강에서 본 것이 자가 세포치료의 근본적인 짐입니다 — 환자마다 한 번씩, 몇 주씩.

그래서 물음이 나옵니다. 건강한 사람에게서 미리 만들어 얼려 두면 안 될까.

얻는 것

· 며칠이 아니라 즉시
· 배치 하나로 여러 환자
· 건강한 사람의 싱싱한 T세포
· 값이 내려간다(18강)

풀어야 할 것

· 준 세포가 환자를 공격한다 (이식편대숙주병)
· 환자가 준 세포를 거부한다 (거부반응)

고등학생남의 세포를 미리 만들어 둔다면

3강에서 본 자가 세포치료의 짐 — 환자마다 만들고, 몇 주 걸리고, 실패하기도 한다. 건강한 기증자의 세포로 미리 대량 생산 해 두면 이 문제가 통째로 사라진다.

	자가 (자기 세포)	동종 (남의 세포)
대기 시간	3~5주	며칠 — 냉동고에서 꺼냄
제조 실패	있음	없음 (미리 확인)
세포 품질	환자에 따라 다름	건강한 기증자 — 일정
비용	1인분씩	한 번에 수백 명분
문제	—	거부 반응

'선반 위의 약(off-the-shelf)' 이 되면 이 치료의 성격 자체가 바뀐다

두 방향을 각각 끈다

문제	왜	대응
이식편대숙주병	준 T세포의 원래 TCR 이 환자 조직을 남으로 본다	유전자 가위로 TRAC 를 끈다 — 원래 TCR 을 없앤다
거부반응	환자의 T세포·NK가 준 세포의 HLA 를 남으로 본다	HLA 를 낮추거나 · 전처치를 강하게 · NK 억제 신호를 얹는다

첫 줄이 예쁩니다 — CAR 을 넣으면서 원래 TCR 을 끄는 것이죠. CAR 로 보는 능력은 남기고, 남을 공격하는 능력만 없앱니다.

둘째 줄이 더 어렵습니다. HLA 를 완전히 없애면 이번엔 NK 세포가 'HLA 가 없는 세포' 로 보고 죽입니다 — /innate 강의의 '잃어버린 자기' 인식이에요. 양쪽을 동시에 만족시켜야 합니다.

고등학생두 방향의 거부

남의 세포를 넣으면 양쪽 방향으로 문제가 생긴다.

방향	이름	무슨 일
넣은 세포 → 환자	이식편대숙주병 (GvHD)	기증자 T세포가 환자 몸을 공격
환자 → 넣은 세포	숙주 거부	환자 면역이 기증자 세포를 제거

두 문제의 성격이 다르다

GvHD 는 위험 이다. 환자가 죽을 수 있다. 숙주 거부는 효과 없음 이다. 세포가 일하기 전에 사라진다.

그런데 해결책이 서로 반대 방향이다. GvHD 를 막으려면 기증자 T세포를 얌전하게 만들어야 하고, 숙주 거부를 막으려면 환자 면역을 억눌러야 한다. 동시에 풀어야 하는데 서로 간섭한다.

한 문제를 풀면 다른 문제가 커지는 구조 — 그래서 어렵다

동종은 <b>일찍 사라집니다</b>. 그래서 목표 자체가 달라져요 — 짧게 강하게.

Python 브라우저에서 실행

# 얼마나 오래 남아야 되는가 - 자가와 동종의 다른 목표
import numpy as np
import matplotlib.pyplot as plt

t = np.linspace(0, 180, 400)

# 자가: 오래 남아 감시한다
auto = 100 * np.exp(-t/120) * (1 + 30*t*np.exp(-t/3))
# 동종: 거부되어 일찍 사라진다
allo = 100 * np.exp(-t/18)  * (1 + 30*t*np.exp(-t/3))

fig, ax = plt.subplots()
ax.plot(t, auto, label="autologous")
ax.plot(t, allo, label="allogeneic")
ax.set_yscale("log"); ax.set_xlabel("days"); ax.set_ylabel("cells (log)")
ax.legend(fontsize=8)
plt.show()

print("  일차      자가         동종")
for d in [7, 14, 30, 60, 120, 180]:
    i = min(int(d/180*399), 399)
    print(f"  {d:4d}   {auto[i]:10.2f}   {allo[i]:10.3f}")
print()
print("동종은 대체로 일찍 사라진다 - 거부되기 때문이다.")
print()
print("그래서 목표가 달라진다:")
print("  자가  오래 남아 재발을 막는다 (5강의 168일)")
print("  동종  짧게 강하게 치고 빠진다. 필요하면 다시 준다")
print()
print("어느 쪽이 나은지는 병에 따라 다르다 -")
print("한 번에 쓸어내면 되는 병이면 동종으로 충분할 수 있다.")

고등학생유전자 편집으로 푸는 방법

문제	편집	원리
GvHD	내인성 TCR 유전자를 잘라냄	환자 조직을 알아보지 못하게
숙주 거부	HLA class I 을 없앰	환자 T세포에게 안 보이게
NK 에 의한 제거	HLA-E 를 발현시킴	NK 를 달래는 신호

두 번째와 세 번째의 관계가 흥미롭다

HLA 를 없애면 T세포는 못 본다. 그런데 NK 세포는 오히려 공격한다. NK 는 "HLA 가 없는 세포는 이상한 세포" 라고 판정하기 때문이다 (잃어버린 자기 가설, /innate).

그래서 HLA-E 같은 NK 를 달래는 분자만 남겨 두는 설계가 나온다. T세포에게는 안 보이고 NK 에게는 정상으로 보이게 하는 것.

편집을 하나 하면 다른 감시 체계가 걸리고, 그것을 피하려고 또 편집한다. 면역계가 겹겹의 감시로 되어 있다는 증거 이기도 하다.

면역 회피를 설계하는 일은 면역계의 층 구조를 하나씩 확인하는 일이다

고등학생'선반 위의 약' 이 되면 무엇이 달라지나

지금	동종이 되면
대형 병원에서만	일반 병원에서도 가능
몇 주 대기	당일~며칠
말기 환자만	더 이른 시기에도
1인분씩 비쌈	규모의 경제
재투여 어려움	여러 번 투여 가능

마지막 줄이 의외로 크다

자가 CAR-T 는 사실상 한 번 맞고 끝 이다. 다시 만들려면 또 몇 주다. 동종이면 효과가 떨어지면 또 넣으면 된다. 지속(5강)이 짧아도 반복 투여로 메울 수 있다.

이것이 성질을 바꾼다. "한 번에 완치를 노리는 치료" 에서 "필요할 때마다 쓰는 치료" 로. 그러면 18강의 가격 논의도 완전히 달라진다.

제조 방식이 바뀌면 치료의 전략과 값 매기는 방식까지 바뀐다

🤔 확인 문제

동종 CAR-T 에서 TRAC 유전자를 끄는 이유는?