Lesson 11 of 20

TCR-T — 세포 안의 것도 볼 수 있다

MHC 를 되찾는 대신 HLA 형에 묶인다

2강의 대가를 기억하시죠 — CAR 은 표면에 나와 있는 것만 봅니다.

그런데 암을 암이게 만드는 단백질의 대부분은 세포 안에 있습니다. 돌연변이 단백질도, 전사인자도, 고환암항원도요.

그것을 보려면 원래 방식으로 돌아가야 합니다 — MHC 에 얹힌 조각을 보는 것. /antigen 강의의 그 경로입니다.

High school세포 안의 것도 볼 수 있다

2강에서 본 CAR 의 대가 — 표면에 나와 있는 것만 본다. 그런데 암을 암답게 만드는 변이 단백질의 대부분은 세포 안에 있다. p53, KRAS, MAGE 같은 것들.

TCR-T 는 원래 방식으로 돌아간다

진짜 T세포 수용체를 유전자로 넣는다. TCR 은 MHC 에 얹힌 조각을 본다. 세포는 자기 안에 있는 단백질을 잘게 부수어 MHC 에 얹어 내건다. 그러니 세포 안 단백질도 간접적으로 볼 수 있다.

	CAR-T	TCR-T
보는 것	표면 단백질 원형	MHC 에 얹힌 조각
세포 안 단백질	불가	가능
MHC 회피	영향 없음	회피당함
HLA 형	무관	맞아야 함

얻은 것과 잃은 것이 정확히 맞바뀐다 — CAR 과 TCR 은 서로의 거울이다

둘을 한 표로

	CAR-T	TCR-T
무엇을 보나	세포 표면 단백질	MHC 에 얹힌 세포 안 조각
MHC 가 필요한가	필요 없다	필요하다
HLA 형에 묶이나	안 묶인다	묶인다 — 그 형인 사람만
표적 후보	좁다 (표면만)	훨씬 넓다
암세포가 MHC 를 내리면	그래도 보인다	안 보인다 (`/escape`)
필요한 항원 밀도	비교적 많이 필요	아주 적어도 반응한다

마지막 줄이 TCR 의 강점입니다 — /tcell 에서 봤듯 T세포 수용체는 MHC 하나에도 반응할 만큼 민감해요.

High schoolHLA 형에 묶인다는 것

MHC(사람에서는 HLA)는 사람마다 종류가 다르다. 어떤 TCR 은 HLA-A*02:01 을 가진 사람에게서만 작동한다.

그러면 몇 %가 쓸 수 있나

HLA 형	대략적인 빈도 (인구에 따라 다름)
HLA-A*02:01	유럽계 약 40~50% · 한국인 약 20% 내외
그 밖의 흔한 형	각각 몇 % 씩

즉 하나의 TCR-T 제품은 인구의 일부에게만 쓸 수 있다. 다른 HLA 형을 위해서는 제품을 새로 개발해야 한다.

이것이 개발 경제학을 바꾼다

시장이 처음부터 쪼개져 있다. 같은 암, 같은 항원인데 HLA 형마다 별개의 약이 필요하다. 그래서 개발이 가장 흔한 HLA 형에 몰리고, 드문 HLA 형을 가진 사람은 계속 소외된다.

그리고 흔한 HLA 형 연구는 유럽계 인구 자료에 기반한 경우가 많아서, 비유럽계 환자가 더 불리해진다. /gwas 에서도 같은 편향이 나온다.

기술의 한계가 그대로 의료 접근성의 불평등이 된다

표적은 넓어지는데 <b>쓸 수 있는 사람이 좁아집니다</b>. 두 조건이 곱해져요.

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# HLA 형에 묶인다는 것의 대가 - 몇 명이나 쓸 수 있나
import numpy as np

# 널리 인용되는 대략의 대립유전자 빈도 (예시 값이다 - 정확한 역학 수치가 아니다)
print("어떤 TCR-T 가 특정 HLA 형에서만 듣는다고 하자.")
print("그 형을 가진 사람만 후보가 된다.")
print()
print("  그 HLA 형을 가진 비율    100명 중 후보    1,000명 중 후보")
for f in [0.50, 0.30, 0.15, 0.05, 0.01]:
    print(f"       {f*100:6.1f}%             {f*100:6.0f}명        {f*1000:8.0f}명")
print()
print("여기에 '그 항원을 실제로 내는 암' 조건이 곱해진다:")
print()
print("  HLA 형   x   항원 발현   =   후보 비율")
for hla in [0.50, 0.30, 0.15]:
    for ag in [0.60, 0.30]:
        print(f"   {hla*100:4.0f}%      {ag*100:5.0f}%        {hla*ag*100:8.1f}%")
print()
print("두 조건이 곱해지니 후보가 빠르게 줄어든다.")
print("CAR-T 는 HLA 조건이 없어 이 곱셈의 한 칸을 건너뛴다.")
print("표적의 넓이를 얻는 대신 쓸 수 있는 사람이 좁아지는 것 - 맞바꿈이다.")

High school표적을 잘못 고르면 더 위험하다

2011년과 2013년, TCR-T 임상시험에서 환자가 사망한 사례가 있었다. 두 사건 모두 표적 선택에서 왔다.

사례	표적	무슨 일
MAGE-A3 (1)	MAGE-A3	뇌의 MAGE-A12 와 교차 반응 → 신경 손상
MAGE-A3 (2)	친화도를 높인 MAGE-A3 TCR	심근의 티틴 펩타이드와 교차 반응 → 심정지

왜 CAR 보다 위험한가

CAR 은 표면 단백질 하나를 본다. 그 단백질이 어디 있는지는 조직 염색으로 비교적 쉽게 조사할 수 있다.

TCR 은 MHC 에 얹힌 9~10개 아미노산 조각 을 본다. 사람 몸이 만드는 펩타이드 조각은 수백만 가지다. 그중 하나가 우연히 비슷하게 생겼는지를 전부 확인할 방법이 없다.

그리고 친화도를 높이면 더 위험해진다

두 번째 사례가 특히 중요하다. 효과를 높이려고 TCR 의 결합력을 인위적으로 올렸다. 그랬더니 원래는 무시하고 지나갔을 비슷한 조각에도 붙기 시작했다.

자연의 TCR 은 친화도가 적당히 낮다. 그것이 안전장치 였던 것이다. 공학적 개선이 진화가 만든 안전 여유를 없애 버린 사례다.

성능을 올리는 개조가 안전 여유를 깎는 개조일 수 있다

High school그럼에도 TCR-T 가 필요한 이유

TCR-T 만 할 수 있는 것
세포 안 변이 단백질(신생항원)을 표적으로
고환암 항원(MAGE, NY-ESO-1) 같은 제한적 발현 단백질
바이러스 유래 암(HPV, EBV)의 바이러스 단백질

가장 유망한 방향

환자 개인의 신생항원 을 표적으로 삼는 것이다. 그 환자 암에만 있는 변이에서 나온 펩타이드는 정의상 정상 조직에 없다. 완벽한 표적 이다.

문제는 환자 한 명마다 항원을 찾고 TCR 을 찾아 만들어야 한다는 것. 3강의 제조 문제가 극단으로 간다. 이 이야기는 /tmb 와 /antigen 에서 다룬다.

가장 안전하고 정확한 표적은 가장 만들기 어려운 표적이다

🤔 Check yourself

암세포가 MHC-I 를 내려 면역을 피하고 있습니다. CAR-T 와 TCR-T 중 어느 쪽이 통할까요?

Answer MHC 하향은 /escape 의 대표적인 수법입니다. CAR 은 표면 단백질을 직접 잡으니 그 수법이 통하지 않아요 — 2강의 강점이 여기서 살아납니다.