15강 / 20강

조건을 건다 — 둘 다 있을 때만 켠다

그리고 끌 수 있게 만드는 일

10강의 첫 번째 벽으로 돌아갑니다 — 고형암에 좋은 표적이 없다.

정확히는, 암에만 있는 표적이 없습니다. 정상 조직에도 조금씩 있어요.

그러면 물음을 바꿉니다 — 표적 하나로 안 되면 둘을 보면 어떨까.

암세포     A 있음,  B 있음   →  둘 다 → 켠다
정상 조직1  A 있음,  B 없음   →  하나만 → 안 켠다
정상 조직2  A 없음,  B 있음   →  하나만 → 안 켠다

어느 하나도 암 특이적이지 않은데, 둘의 조합은 암 특이적입니다.

고등학생둘 다 있을 때만 켠다

10강의 첫 번째 벽으로 돌아간다 — 암에만 있는 단백질이 없다. 그런데 발상을 바꾸면 길이 있다.

단백질 하나가 아니라 조합을 본다

단백질 A 는 암과 폐에 있다. 단백질 B 는 암과 간에 있다. 그런데 A 와 B 를 둘 다 가진 세포는 암뿐 이다. 그러면 "A 그리고 B" 일 때만 죽이도록 만들면 된다.

세포	A	B	죽일까
암세포	있음	있음	죽인다
폐세포	있음	없음	살린다
간세포	없음	있음	살린다

이것이 AND 게이트 다. 디지털 회로에서 가져온 발상이고, /ca 에서 배우는 논리 게이트와 원리가 같다.

완벽한 표적이 없으면 불완전한 표적 둘을 조합한다

AND 는 <b>정상 조직을 지키고</b>, OR 은 <b>항원 소실을 막습니다</b>. 걱정에 따라 회로가 달라져요.

Python 브라우저에서 실행

# 조건을 걸면 안전역이 얼마나 넓어지나
import numpy as np
rng = np.random.default_rng(53)

N = 200000
# 조직 종류를 흉내낸다: 암과 여러 정상 조직
is_tumor = rng.random(N) < 0.02
# 표적 A: 암의 90%, 정상의 25% 에 있다
A = np.where(is_tumor, rng.random(N) < 0.90, rng.random(N) < 0.25)
# 표적 B: 암의 85%, 정상의 20% 에 있다 (A 와 독립)
B = np.where(is_tumor, rng.random(N) < 0.85, rng.random(N) < 0.20)

def report(name, hit):
    tp = int((hit & is_tumor).sum()); fp = int((hit & ~is_tumor).sum())
    fn = int((~hit & is_tumor).sum())
    prec = tp/max(tp+fp, 1); rec = tp/max(tp+fn, 1)
    print(f"  {name:22}  잡은 암 {tp:5d}  친 정상 {fp:6d}"
          f"   정밀도 {prec:.3f}  재현율 {rec:.3f}")

print(f"세포 {N:,}개 중 암 {is_tumor.sum():,}개 (2%)")
print()
report("A 만 본다", A)
report("B 만 본다", B)
report("A 그리고 B (AND)", A & B)
report("A 또는 B (OR)", A | B)
print()
print("AND 를 걸면 정상 조직을 치는 수가 크게 준다.")
print("대신 암도 조금 놓친다 - /ml 9강의 문턱과 같은 맞바꿈이다.")
print()
print("OR 은 반대다 - 9강의 항원 소실 재발을 막는 데 쓴다.")
print("무엇을 걱정하느냐에 따라 회로가 달라진다.")

고등학생여러 가지 논리 회로

회로	규칙	쓰임
AND	A 그리고 B 일 때만 켬	특이성을 높임
OR	A 또는 B 면 켬	항원 소실 재발 대비 (9강)
NOT	C 가 있으면 끔	정상 조직만 가진 표지로 보호
IF-THEN	A 를 만나면 B 용 CAR 을 만들기 시작	synNotch — 국소 활성화

NOT 게이트가 특히 우아하다

암세포는 자주 HLA 나 특정 정상 표지를 잃는다. 그 잃어버린 표지를 "있으면 끄는" 신호로 쓰면, 정상 세포만 보호하고 암세포는 그대로 공격한다.

암이 면역을 피하려고 한 행동(표지를 버리는 것)이 오히려 표적이 되는 셈이다. /escape 의 회피 전략을 역이용한다.

암의 회피 행동 자체를 식별 표지로 삼는다 — 발상의 역전

회로 네 가지

회로	무엇을 막나	어떻게
AND	정상 조직 공격	A 가 있어야 CAR 이 만들어지고, B 를 봐야 켜진다
OR	항원 소실 재발 (9강)	둘 중 하나만 있어도 죽인다
NOT	정상 조직 공격	정상에만 있는 표적을 보면 억제 신호가 켜진다
안전 스위치	일이 잘못됐을 때	약을 주면 세포가 스스로 죽는다

마지막 줄이 1강의 그 문제에 대한 답입니다 — 몸 안에서 늘어나는 세포는 끊을 수가 없다는 문제요.

자살 유전자를 함께 넣어 두면, 특정 약을 줄 때만 그 유전자가 작동해 CAR 세포가 죽습니다. 끄는 방법을 만들어 두는 거예요.

고등학생끌 수 있게 만드는 일

1강으로 돌아간다 — 세포치료는 끊을 수 없다. 그러면 끌 수 있게 만들자.

스위치	작동 방식
iCasp9 자살 유전자	약(리미두시드)을 주면 세포가 스스로 죽음
표면 표지 (EGFRt)	세포 표면에 표지를 달아 두고, 항체로 제거
약물 의존형 CAR	약을 먹는 동안만 CAR 이 조립됨
일시 발현 (mRNA)	며칠 뒤 저절로 사라짐

각각의 성격이 다르다

자살 유전자는 비상 정지 버튼 이다. 한 번 누르면 끝. 되돌릴 수 없다. 약물 의존형은 조절 손잡이 다. 세기를 조절하고 다시 켤 수 있다.

비상 정지가 필요한 상황(치명적 독성)과 세기 조절이 필요한 상황(CRS 완화)이 다르므로 둘 다 있는 것이 이상적 이다.

끄는 방법이 있어야 더 강한 세포를 만들 용기가 생긴다

고등학생회로가 복잡해질수록 만들기가 어려워진다

발상은 좋은데 현실의 벽이 있다.

문제	내용
유전자 크기	벡터에 넣을 수 있는 DNA 길이에 한계가 있음
발현 균형	여러 부품이 적절한 비율로 발현되어야 함
누출	꺼져 있어야 할 때 조금씩 켜짐
면역원성	인공 단백질을 환자 면역이 공격
제조 · 품질관리	검증할 항목이 곱절로 늘어남 (16강)

공학의 오래된 교훈

부품이 늘어나면 고장 지점도 늘어난다. 회로 하나하나는 실험실에서 잘 작동해도, 합쳐 놓으면 예상 못 한 상호작용이 나온다.

그래서 실제 허가된 제품은 아직 단순한 2세대 CAR 이다. 정교한 회로는 아직 임상 진입 단계에 있다. 설계의 우아함과 만들 수 있음은 다른 문제 다.

복잡한 설계는 복잡한 실패 방식을 함께 설계하는 일이다

🤔 확인 문제

항원 소실로 인한 재발(9강)을 막으려면 어떤 회로가 맞을까요?