10강 / 20강

고형암의 벽 — 왜 혈액암에서만 되었나

표적 · 진입 · 미세환경, 세 가지가 한꺼번에

허가된 CAR-T 는 지금도 대부분 혈액암입니다. B세포암과 다발골수종이요. 고형암은 훨씬 어렵습니다.

이유가 셋인데, 셋이 한꺼번에 걸립니다.

고등학생왜 혈액암에서만 되었나

CAR-T 는 백혈병·림프종·다발골수종에서 성공했다. 고형암 — 폐암, 대장암, 유방암 — 에서는 아직 거의 안 된다. 같은 기술인데 왜 이렇게 다른가?

세 관문이 있다

관문	혈액암	고형암
표적이 있나	CD19 · BCMA 등 좋은 표적	암에만 있는 표면 단백질이 드묾
닿을 수 있나	혈액에 떠다님 — 바로 만남	조직 속으로 뚫고 들어가야 함
일할 수 있나	비교적 우호적	억제성 미세환경

곱셈이라는 것이 중요하다

세 관문은 더하기가 아니라 곱하기 다. 각각 0.5 씩이면 전체는 0.125 다. 하나만 풀어서는 소용이 없다. 이것이 고형암 CAR-T 가 어려운 진짜 이유다.

세 관문이 곱해지므로, 하나를 크게 개선해도 전체는 조금만 나아진다

하나 — 표적이 없다

2강에서 CD19 가 왜 좋은 표적이었는지 봤습니다. 암에는 다 있고, 정상 조직 중에서는 없어도 되는 것에만 있다.

고형암에는 그런 표적이 거의 없습니다. HER2 도 EGFR 도 정상 상피에 있어요. 그래서 정상 조직이 다칩니다 — 그리고 그 조직은 B세포처럼 없어도 되는 것이 아닙니다.

둘 — 들어가지 못한다

혈액암은 CAR-T 가 같은 물에서 헤엄칩니다. 만나는 데 아무 노력이 필요 없어요.

고형암은 덩어리입니다. 혈관이 비정상이고, 기질이 빽빽하고, 암세포가 T세포를 부르는 신호(/traffic 의 케모카인)를 오히려 줄여 놓습니다.

셋 — 들어가도 꺼진다

종양미세환경은 T세포를 억누르도록 만들어져 있습니다 — 산소와 포도당이 부족하고(/immunometab), 억제성 세포가 깔려 있고 (/myeloid), 억제 신호가 켜져 있습니다(/checkpoint).

고등학생첫째 관문 — 표적이 없다

2강에서 본 좋은 표적의 조건: 암세포 표면에 있고, 정상에는 없을 것. 고형암에서는 이 조건을 만족하는 것이 거의 없다.

왜 없나

고형암은 대개 정상 상피세포가 변한 것 이다. 그 세포가 만드는 단백질도 대개 정상 상피에 있던 것이다. CD19 처럼 "없어도 되는 계열 전체" 를 표적으로 삼을 수가 없다 — 폐나 대장을 통째로 없앨 수는 없으니까.

시도된 표적	일어난 일
HER2	폐 상피에도 소량 있어 사망 사례 발생
CAIX	담관 독성
MSLN · GD2 · EGFRvIII	시험 진행 중 · 제한적 효과

고형암의 표적 문제는 기술 문제가 아니라 생물학적 사실이다

세 관문이 <b>곱해집니다</b>. 하나만 고쳐서는 크게 나아지지 않아요.

Python 브라우저에서 실행

# 세 관문이 곱해진다
import numpy as np

print("각 관문을 통과할 확률을 곱하면 얼마가 남나")
print()
print("  상황            표적 찾기   들어가기   살아남기   최종")
cases = [
    ("혈액암",        0.80, 0.95, 0.70),
    ("고형암 (지금)", 0.25, 0.20, 0.25),
    ("표적만 해결",   0.80, 0.20, 0.25),
    ("진입만 해결",   0.25, 0.90, 0.25),
    ("셋 다 해결",    0.80, 0.90, 0.70),
]
for name, a, b, c in cases:
    print(f"  {name:14}  {a:9.2f}  {b:9.2f}  {c:9.2f}   {a*b*c:6.3f}")
print()
print("가운데 두 줄을 보라 - 하나만 고쳐서는 크게 나아지지 않는다.")
print("곱해지기 때문이다.")
print()
print("이것이 고형암 CAR-T 가 십 년 넘게 어려운 이유다.")
print("그리고 12강의 TIL 치료가 다른 길로 가는 이유이기도 하다 -")
print("종양 안에 이미 들어가 있던 세포를 쓰면 '들어가기' 를 건너뛴다.")

고등학생둘째와 셋째 관문

둘째 — 들어가기. 고형암은 단단한 덩어리다. 혈관이 비정상적이고, 주변에 섬유 조직이 벽처럼 둘러싸고 있다. T세포가 혈관을 빠져나와 종양 속으로 이동해야 하는데 그 과정 자체가 어렵다.

또 종양은 T세포를 부르는 화학신호를 안 낸다. 길을 막았을 뿐 아니라 안내판도 없앤 것이다. /traffic 과목이 이 이동 문제를 다룬다.

셋째 — 일하기. 겨우 들어가도 그 안이 적대적이다.

미세환경의 방해	내용
저산소 · 저영양	T세포가 쓸 포도당이 없음
산성	젖산이 쌓여 pH 가 낮음
억제 세포	Treg · MDSC · M2 대식세포
억제 신호	PD-L1 · TGF-β · 아데노신

이 이야기는 /immunometab 과 /myeloid 에서 깊이 다룬다.

종양은 T세포를 막는 세 겹의 방어를 갖고 있다 — 표적 · 문 · 환경

고등학생그래서 나온 길들

관문	대응
표적	TCR-T (11강) · 논리 회로 (15강) · 이중 표적
진입	국소 주입 · 케모카인 수용체 추가 발현
미세환경	4세대 CAR(사이토카인 분비) · 관문억제제 병용 · TGF-β 차단
전부 우회	TIL (12강) — 이미 들어가 있던 세포를 쓴다

'혈액암에서 되니 고형암도 곧' 은 아니었다

2017년 허가 당시 많은 사람이 몇 년 안에 고형암도 될 것으로 예상했다. 아직 아니다. 세 관문이 각각 독립적인 어려움이었기 때문이다.

한 분야의 성공이 인접 분야로 자동으로 번지지 않는다 는 것 — 과학 기술 예측에서 반복해서 나타나는 교훈이다.

성공한 사례의 조건을 정확히 아는 것이, 다음 성공을 예측하는 유일한 길이다

🤔 확인 문제

고형암 CAR-T 가 어려운 이유로 혈액암과 가장 크게 다른 것은?