8강 / 20강

신경독성 — 글씨로 잰다

40%에서 일어났고, 이름을 쓰지 못하는 것으로 알아챈다

두 번째 부작용은 더 이상합니다. 환자가 말을 못 찾거나, 글씨를 못 쓰거나, 멍해집니다. 심하면 발작이 오고 의식을 잃습니다.

이것을 면역효과세포 관련 신경독성 증후군(ICANS)이라고 합니다.

ELIANA 에서	사람 수	비율
어느 등급이든 신경학적 사건	30 / 75	40%
3등급	10	13%
4등급 · 뇌부종	보고되지 않았다

고등학생글씨로 잰다

신경독성(ICANS)은 CAR-T 의 두 번째 대표 부작용이다. ELIANA 에서 약 40% 에게 나타났다.

증상의 순서가 특이하다

단계	증상
초기	글씨가 흐트러짐 · 단어를 못 찾음
진행	혼동 · 졸림
중증	경련 · 의식 저하 · 뇌부종

가장 먼저 나타나는 것이 쓰기와 말하기 다. 그래서 병동에서는 매일 환자에게 자기 이름을 쓰게 한다. 글씨가 흔들리기 시작하면 그것이 첫 경보다.

가장 값비싼 장비가 아니라 종이와 연필이 가장 예민한 감시 도구다

글씨를 쓰게 하는 이유

ICANS 의 가장 이른 신호는 글씨가 흐트러지는 것인 경우가 많습니다. 그래서 CAR-T 를 받은 환자는 매일 같은 문장을 손으로 씁니다.

그리고 점수표가 있습니다 — 이름 대기, 지시 따르기, 글쓰기, 주의력, 의식 수준을 10점 만점으로 매겨 매일 기록합니다.

아침저녁으로 같은 다섯 가지를 묻는다

  오늘 몇 년도인가 · 여기가 어디인가 · 이 물건 이름은
  "눈을 감았다 뜨세요" 를 따라 하는가
  같은 문장을 종이에 쓴다        ← 여기서 가장 먼저 표가 난다
  주의를 유지하는가
  의식이 또렷한가

점수가 떨어지면 등급을 매기고 개입한다

대단한 장비가 아니라 종이와 펜입니다. 매일 같은 것을 재기 때문에 그 사람 안에서의 변화를 잡을 수 있어요 — 이것이 좋은 측정의 성질입니다.

고등학생ICE 점수라는 것

ICANS 를 재는 표준 도구가 ICE 점수다. 10점 만점의 간단한 질문 다섯 개.

항목	점수
지남력 (연도 · 월 · 도시 · 병원)	4
이름 대기 (물건 3개)	3
지시 따르기	1
쓰기 (한 문장)	1
주의력 (10부터 거꾸로 세기)	1

왜 이렇게 단순한가

세 가지 이유다. 빠르고(2분), 누구나 할 수 있고(간호사·가족), 반복해도 결과가 일정 하다.

정밀한 뇌 영상이 있어도 하루 여러 번 찍을 수 없다. ICANS 는 시간 단위로 변하기 때문에 정밀함보다 자주 잴 수 있는가 가 더 중요하다.

좋은 지표는 정확한 지표가 아니라 자주 잴 수 있는 지표다

같은 사람을 되풀이해 재면 <b>그 사람이 자기 자신의 대조</b>가 됩니다.

Python 브라우저에서 실행

# 매일 같은 것을 재면 무엇이 달라지나
import numpy as np
rng = np.random.default_rng(23)

N = 200
# 사람마다 원래 점수가 다르다 (나이 · 학력 · 기저 상태)
baseline = rng.normal(9.0, 1.2, N).clip(4, 10)
# 그중 15% 에게 실제로 신경독성이 온다 - 2점 떨어진다
affected = rng.random(N) < 0.15
today = (baseline - affected*2.0 + rng.normal(0, 0.4, N)).clip(0, 10)

# 방법 A - 오늘 점수만 보고 문턱으로 판정
thrA = 8.0
predA = today < thrA
# 방법 B - 그 사람의 기저에서 얼마나 떨어졌는지로 판정
predB = (baseline - today) > 1.0

def report(name, pred):
    tp = int((pred & affected).sum()); fp = int((pred & ~affected).sum())
    fn = int((~pred & affected).sum())
    print(f"  {name}")
    print(f"     찾아냄 {tp:3d}   놓침 {fn:3d}   헛짚음 {fp:3d}"
          f"   재현율 {tp/max(tp+fn,1):.2f}  정밀도 {tp/max(tp+fp,1):.2f}")

print(f"신경독성이 실제로 온 사람 {affected.sum()}명 / {N}명")
print()
report("오늘 점수만 본다 (< 8점)", predA)
report("그 사람의 기저에서 떨어진 정도를 본다 (-1점)", predB)
print()
print("원래 점수가 낮았던 사람은 A 에서 계속 헛짚힌다.")
print("같은 사람을 되풀이해 재면 그 사람이 자기 자신의 대조가 된다.")
print("그래서 주입 **전에** 기저 점수를 반드시 재 둔다.")

고등학생CRS 와 ICANS 는 따로 다룬다

둘 다 같은 치료의 부작용이고 자주 함께 오는데, 치료가 다르다.

	CRS	ICANS
1차 약	토실리주맙	스테로이드
토실리주맙	효과적	거의 안 들음
이유	IL-6 가 중심	항체가 뇌로 못 들어감

혈뇌장벽이라는 벽

토실리주맙은 항체다. 항체는 크고 무거워서 뇌로 잘 들어가지 못한다. 혈액 속 IL-6 는 막지만 뇌 안의 염증에는 닿지 못한다.

더 나쁜 것은, 토실리주맙이 혈중 IL-6 를 붙잡으면 혈중 IL-6 농도가 오히려 올라가고(수용체가 막혀 소비가 안 되므로) 그 일부가 뇌로 넘어갈 수 있다는 보고도 있다.

스테로이드는 작은 분자라 뇌로 들어간다. 그래서 ICANS 의 1차 약이다.

같은 병리라도 약이 닿는 곳이 다르면 다른 약을 써야 한다

고등학생무엇이 ICANS 를 일으키나

기전이 CRS 만큼 명확하지 않다. 여러 가설이 있다.

가설	근거
사이토카인이 혈뇌장벽을 망가뜨림	내피세포 활성화가 관찰됨
CAR-T 가 뇌로 들어감	뇌척수액에서 CAR-T 검출됨
뇌 주변세포(pericyte)의 CD19	뇌 혈관에 CD19 가 있다는 보고
전처치 약제의 기여	플루다라빈 자체가 신경독성 (4강)

세 번째 가설이 중요하다

만약 사실이라면, 이것은 표적 밖 종양 위(on-target, off-tumor) 독성이다. 표적을 정확히 맞혔는데 그 표적이 예상 못 한 곳에도 있었던 것.

2강에서 본 "좋은 표적의 조건" 중 "정상 조직에 없다" 를 얼마나 철저히 확인해야 하는지를 보여 준다. 사람 몸 전체의 발현 지도를 다 아는 것은 아직 불가능하다.

표적을 고르는 일은 그 표적이 또 어디에 있는지 아는 일이다

🤔 확인 문제

CAR-T 환자에게 매일 같은 문장을 손으로 쓰게 하는 이유는?