Lesson 5 of 20

살아남아야 듣는다 — 168일이라는 숫자

ELIANA 가 잰 지속 기간

1강에서 봤습니다 — 세포치료의 '용량' 은 넣은 양이 아니라 늘어난 양과 남아 있는 기간입니다.

그래서 세포치료 논문에는 분자 약에는 없는 두 지표가 나옵니다.

📈

증식

최고 몇 개까지 늘었나 · 언제 최고였나

⏳

지속

언제까지 검출되었나

High school168일이라는 숫자

ELIANA 시험에서 CAR-T 세포가 혈액에서 검출된 중앙 기간이 168일 이었다. 약 5개월 반. 이 숫자를 어떻게 읽어야 하나?

두 가지 다른 물음이 섞여 있다

물음	재는 것
세포가 살아 있나	지속(persistence) — 168일
세포가 일을 하고 있나	기능 — 따로 재야 함

살아 있는 것과 일하는 것은 다르다. 검출은 되는데 소진(exhaustion)되어 아무것도 못 하는 세포도 있다(9강). 있음이 효과를 보장하지 않는다.

지속은 필요조건이지 충분조건이 아니다

ELIANA 가 잰 것

티사젠렉류셀의 허가 근거가 된 시험입니다 — 재발·불응성 B세포 급성림프모구백혈병 환자 75명(소아와 젊은 성인).

무엇	값
혈액에서 검출된 기간의 중앙값	168일 (범위 20–617일)
반응한 사람에서는	20개월까지 남아 있는 경우도 있었다

범위를 보세요 — 20일에서 617일까지입니다. 서른 배 차이예요. 같은 약을 같은 방식으로 만들어 주었는데도요.

이것이 세포치료의 성격입니다. 약이 아니라 그 사람의 세포이기 때문에, 그 사람의 T세포가 어떤 상태였느냐가 결과를 크게 좌우합니다.

High school왜 오래 살아야 하나

암세포를 한 번에 다 죽일 수 있다면 지속은 필요 없다. 그런데 그럴 수 없다. 남은 세포가 다시 자란다.

CAR-T 가 하는 두 가지 일

시기	하는 일	필요한 것
초기 몇 주	대량의 암세포를 제거	강한 확장
이후 몇 달~몇 년	재발을 감시하고 억제	오래 남아 있기

소방차가 불을 끄는 일과, 그 뒤에 남아 잔불을 감시하는 일이 다른 것과 같다. 불을 잘 끄는 것만으로는 부족하다.

CD19 CAR-T 에서 확인되는 것

정상 B세포가 없어진 상태(B세포 무형성)가 계속되면, 그것은 CAR-T 가 아직 일하고 있다 는 간접 증거다. B세포가 돌아오면 CAR-T 가 힘을 잃었다는 신호이고, 그 뒤에 재발이 따라오는 경우가 많다.

부작용(B세포 소실)이 효과의 지표 노릇을 한다 — 이 치료의 특이한 점

지속과 반응의 관계는 <b>인과가 아닙니다</b>. <code>/epi</code> 의 교란과 중간변수가 여기 있어요.

Python Runs in your browser

# 지속 기간이 왜 그렇게 벌어지나 - 출발 상태가 다르다
import numpy as np
rng = np.random.default_rng(13)

N = 75
# 환자마다 T세포의 '젊음' 이 다르다 - 이전 치료를 얼마나 받았느냐 등
fitness = rng.beta(2, 3, N)             # 0~1

# 지속 기간은 그 젊음을 따라간다 (관찰된 중앙값 168일에 맞춰 놓았다)
persist = 40 + 900 * fitness**1.6 * np.exp(rng.normal(0, 0.35, N))
persist = np.clip(persist, 20, 617)

print(f"모의한 환자 {N}명의 지속 기간")
print(f"  중앙값 {np.median(persist):6.0f}일   (ELIANA 관찰값 168일)")
print(f"  범위   {persist.min():.0f} ~ {persist.max():.0f}일   (관찰값 20~617일)")
print()

# 지속과 반응의 관계
responded = persist > np.percentile(persist, 20)
print(f"지속이 짧은 아래 20% 를 빼면 나머지의 반응률이 높아진다:")
print(f"  전체            {N}명")
print(f"  오래 남은 사람  {responded.sum()}명")
print()
print("여기서 조심할 것이 하나 있다.")
print("'오래 남은 사람이 더 잘 반응했다' 는 관찰은 인과가 아니다 -")
print("반응해서 암이 줄면 자극이 줄어 T세포가 덜 지치기도 하고,")
print("애초에 T세포가 좋은 사람이 둘 다를 얻기도 한다.")
print("/epi 9강의 교란이고, 13강의 중간변수 문제이기도 하다.")

High school공자극이 지속을 정한다

2강에서 본 2세대 CAR 의 공자극 부위. 어느 것을 쓰느냐가 지속 기간을 크게 바꾼다.

	CD28	4-1BB
확장 속도	빠르고 강함	완만함
지속 기간	짧음 (수주~수개월)	김 (수개월~수년)
대사	해당작용 위주	산화적 인산화 · 기억형
CRS 경향	더 세고 이름	완만

토끼와 거북이

CD28 은 빨리 달리고 빨리 지친다. 4-1BB 는 천천히 가지만 오래 간다. 어느 쪽이 낫다고 단정할 수 없다. 빨리 줄여야 하는 상황과 오래 지켜야 하는 상황이 다르기 때문이다.

흥미로운 것은 이 차이가 세포의 대사 방식 에서 온다는 점이다. 4-1BB 는 미토콘드리아를 쓰는 기억 T세포형 대사를 유도한다. /immunometab 이 다루는 이야기가 여기서 임상 결과를 가른다.

회로 부품 하나가 세포의 대사를 바꾸고, 대사가 수명을 정한다

High school지속을 늘리려는 시도들

전략	발상
덜 분화된 세포를 쓴다	기억줄기 T세포(Tscm)가 오래 감
제조 기간을 줄인다	배양이 길수록 세포가 지침
소진 관련 유전자를 끈다	TET2, PD-1 등 유전자 편집
사이토카인을 함께 발현	4세대 CAR — IL-15 등
전처치를 조절	4강

두 번째 줄이 뜻밖이다

세포를 오래 배양하면 더 많이 얻는다. 그런데 더 지쳐 있다. 그래서 최근 흐름은 배양 기간을 줄이는 쪽이다. 사흘 만에 만드는 방법도 시험되고 있다.

"많이 만드는 것" 과 "좋은 것을 만드는 것" 이 반대 방향이라는 것 — 3강의 제조 문제가 여기서 다시 나타난다.

세포치료에서 양과 질은 자주 서로를 잡아먹는다

🤔 Check yourself

ELIANA 에서 CAR-T 검출 기간이 20일에서 617일까지 벌어진 것이 뜻하는 바로 가장 알맞은 것은?