2강 / 20강

CAR — 항체의 머리에 T세포의 몸

MHC 를 건너뛰는 수용체를 만들어 붙인다

/tcell 에서 본 T세포 수용체에는 큰 제약이 하나 있었습니다.

MHC 에 얹힌 조각만 볼 수 있다

암세포가 MHC 를 내리면(/escape 의 그 수법) T세포는 아무것도 못 봅니다.

그래서 발상을 바꿉니다 — 항체처럼 표면 단백질을 직접 잡게 만들면 어떨까.

고등학생두 세포의 장점을 붙인다

B세포와 T세포는 서로 다른 방식으로 적을 알아본다.

	B세포 (항체)	T세포 (TCR)
보는 것	표면의 원래 모양	MHC 에 얹힌 조각
MHC 필요	없음	반드시 필요
죽이는 능력	직접은 못 함	강력함

CAR 은 이 표의 좋은 칸만 골라 붙인 것이다. 항체의 인식 부위(scFv)를 머리에 두고, T세포의 신호 전달 부위를 몸통에 둔다. 항체처럼 보고 T세포처럼 죽인다.

CAR = 항체의 눈 + T세포의 손. 자연에 없는 조합이다

네 조각을 이어 붙인 것

    ┌─ scFv ─────────  항체에서 왔다. 표적을 잡는다        (세포 밖)
    │
    ├─ 경첩 · 막관통 ─  잇고 막에 박는다
    │
    ├─ 공자극 ────────  4-1BB 또는 CD28. "진짜다" 라는 두 번째 신호  (세포 안)
    │
    └─ CD3ζ ─────────  T세포 수용체의 신호 사슬. 활성화를 켠다

키메라(chimeric)라는 이름이 여기서 옵니다 — 서로 다른 곳에서 온 조각을 이어 붙인 수용체라는 뜻이에요.

고등학생MHC 를 건너뛴다는 것

T세포가 표적을 알아보려면 상대 세포가 MHC 에 조각을 얹어 내밀어야 한다. 암세포는 이것을 자주 그만둔다. MHC 를 아예 없애 버리는 것이다. 그러면 T세포는 눈이 먼다.

CAR 은 이 회피를 무력화한다

CAR 은 MHC 를 안 본다. 표적 단백질이 표면에 있기만 하면 알아본다. 암세포가 MHC 를 없애도 소용없다. /escape 과목에서 다루는 회피 전략 하나를 통째로 막는 셈이다.

대가

대신 표면에 나와 있는 것만 볼 수 있다. 세포 안에 있는 단백질은 못 본다. 그런데 암을 암답게 만드는 변이 단백질의 대부분은 세포 안에 있다. 이것이 10강에서 볼 고형암 문제의 뿌리다.

	얻은 것	잃은 것
CAR	MHC 회피에 강함	표면 단백질만 봄
TCR	세포 안도 봄	MHC 에 묶임 (11강)

공학적 선택에는 언제나 반대급부가 있다 — 얻은 것과 잃은 것을 함께 적는다

표적을 고르는 조건이 좁습니다. <b>정상 조직에도 있으면 그 조직이 다칩니다.</b>

Python 브라우저에서 실행

# 왜 CD19 였나 - 표적을 고르는 조건
import numpy as np

targets = [
    # 이름       암세포에 있나  정상세포에 있나            없어도 살 수 있나
    ("CD19",     "B세포암 전부",  "정상 B세포",              "산다 - 면역글로불린을 보충하면 된다"),
    ("BCMA",     "다발골수종",    "형질세포",                "산다"),
    ("HER2",     "유방암 일부",   "심장 · 폐 상피에도 조금", "**아니다** - 정상 조직이 다친다"),
    ("EGFR",     "여러 고형암",   "피부 · 장 상피",          "**아니다**"),
]
w = max(len(t[0]) for t in targets)
print("CAR 의 표적이 되려면 세 조건을 모두 만족해야 한다")
print()
for name, tumor, normal, ok in targets:
    print(f"  {name:<{w}}  암:{tumor}")
    print(f"  {'':<{w}}  정상:{normal}")
    print(f"  {'':<{w}}  -> {ok}")
    print()
print("CD19 가 첫 표적이 된 이유가 이것이다 -")
print("B세포 계열에 빠짐없이 있고, 정상 B세포가 다 죽어도 사람은 산다.")
print("이런 표적이 흔하지 않다. 그것이 이 분야의 근본적인 제약이다(10강).")

고등학생왜 하필 CD19 였나

첫 성공이 CD19 를 표적으로 삼은 것은 운이 아니라 조건 때문이다.

좋은 표적의 조건	CD19 는
암세포 표면에 있다	B세포 계열 전부에 있음
거의 모든 암세포에 있다	균일하게 발현
정상 조직에는 없다	정상 B세포에도 있음 — 여기가 문제

세 번째 조건이 안 맞는데 왜 되었나

정상 B세포도 같이 죽는다. 실제로 죽는다. 그런데 B세포가 없어도 살 수 있다. 항체를 정기적으로 주사해서 보충하면 된다.

이것이 결정적이었다. 표적 장기가 없어도 되는 장기 였던 것이다. 심장이나 폐에 있는 단백질이었다면 불가능했다.

CD19 의 성공은 표적이 좋아서가 아니라 대가를 치를 수 있어서였다

세대 — 공자극을 몇 개 넣느냐

세대	구성	결과
1세대	scFv + CD3ζ	몸 안에서 오래 못 살았다 — 거의 안 들었다
2세대	scFv + 공자극 하나 + CD3ζ	허가된 것들이 전부 여기 있다
3세대	공자극 둘	2세대보다 뚜렷이 낫다고 확립되지 않았다
4세대	2세대 + 사이토카인 등을 함께 낸다	고형암을 겨냥한 시도 — 연구 단계

1세대와 2세대를 가른 것이 공자극 하나입니다. /tcell 에서 봤듯 T세포는 신호 하나만으로는 제대로 켜지지 않아요 — 두 번째 신호가 있어야 살아남고 늘어납니다. 그 이야기가 5강으로 이어집니다.

고등학생세대라는 말

CAR 은 신호 부위를 어떻게 붙였느냐로 세대를 나눈다.

세대	구성	결과
1세대	CD3ζ 만	죽이긴 하는데 금방 사라짐
2세대	CD3ζ + 공자극 하나	현재 허가된 모든 제품
3세대	공자극 둘	기대만큼 안 나옴
4세대	+ 사이토카인 분비 등	연구 단계

1세대가 실패한 이유

T세포가 제대로 활성화되려면 신호가 두 개 필요하다. "적이다" 라는 신호(1번)와 "진짜 싸워라" 라는 신호(2번, 공자극). 1번만 주면 T세포는 잠깐 일하다가 지쳐 죽는다.

자동차에 시동만 걸고 연료를 안 넣은 것과 같다. 움직이긴 하는데 멀리 못 간다. 2세대가 한 일은 연료를 함께 넣는 회로를 붙인 것 이다. 5강에서 이 선택이 지속 기간을 어떻게 바꾸는지 본다.

죽이는 능력보다 오래 사는 능력이 더 어려웠다

🤔 확인 문제

CAR 이 MHC 를 거치지 않는다는 사실의 대가는?