9강 / 20강

재발 — 표적이 사라지거나, 세포가 지치거나

12개월 무재발생존 59%가 뜻하는 것

ELIANA 에서 81%가 관해에 들어갔습니다. 그런데 12개월 무재발생존은 59% 였어요.

관해에 들어간 사람의 상당수가 1년 안에 재발했다는 뜻입니다. 왜 그럴까요. 이유가 크게 둘입니다.

항원 소실

CD19 를 잃은 세포만 살아남아 자란다
→ CAR-T 는 멀쩡한데 볼 것이 없다

CAR-T 소실 · 소진

세포가 사라지거나 지친다
→ 표적은 그대로인데 잡을 것이 없다

고등학생12개월 무재발생존 59%

반응률 81% 는 처음에 들었는가 를 재는 숫자다. 12개월 무재발생존 59% 는 계속 듣는가 를 재는 숫자다.

두 숫자의 관계

81% 가 반응했는데 1년 뒤 59% 가 무재발이라면, 반응했던 사람의 상당수가 재발했다 는 뜻이다. 효과가 있었지만 영구적이지 않았다.

지표	답하는 물음
반응률	처음에 들었나
무재발생존	얼마나 오래 갔나
전체생존	결국 오래 살았나

암 치료를 평가할 때 세 숫자를 다 봐야 하는 이유다. 반응률만 높은 치료는 잠깐의 유예일 수 있다.

"들었다" 와 "나았다" 사이에는 시간이라는 축이 있다

치료가 <b>잘 들었기 때문에</b> 남은 것이 자랍니다. 이것이 선택압이에요.

Python 브라우저에서 실행

# 선택압 - 표적을 잃은 세포만 남는다
import numpy as np
import matplotlib.pyplot as plt
rng = np.random.default_rng(33)

days = np.arange(0, 361)
# 처음엔 CD19 음성 세포가 아주 드물다
pos, neg = 1e9, 1e9 * 0.0005
kill_pos, kill_neg = 0.16, 0.0      # CAR-T 는 양성만 죽인다
grow = 0.045

hist_p, hist_n = [], []
for d in days:
    pos  = max(pos  * np.exp(grow - kill_pos), 1e-6)
    neg  = neg  * np.exp(grow - kill_neg)
    hist_p.append(pos); hist_n.append(neg)
hist_p, hist_n = np.array(hist_p), np.array(hist_n)
total = hist_p + hist_n

fig, ax = plt.subplots()
ax.plot(days, hist_p, label="CD19 positive")
ax.plot(days, hist_n, label="CD19 negative")
ax.plot(days, total, "--", label="total")
ax.set_yscale("log"); ax.set_xlabel("days"); ax.set_ylabel("cells (log)")
ax.legend(fontsize=8)
plt.show()

print("  일차      전체 종양      그중 CD19 음성 비율")
for d in [0, 30, 90, 180, 270, 360]:
    print(f"  {d:4d}   {total[d]:12.3e}   {hist_n[d]/total[d]*100:16.2f}%")
print()
print("처음엔 음성 세포가 0.05% 뿐이었다.")
print("CAR-T 가 양성만 지우니 음성만 남고, 결국 그것이 종양 전체가 된다.")
print()
print("종양이 줄었다가 다시 자라는 것은 '치료가 안 들어서' 가 아니다.")
print("치료가 잘 들었기 때문에 남은 것이 자란 것이다 - 선택압이다.")

고등학생재발의 두 갈래

	항원 소실 재발	항원 유지 재발
무슨 일	암세포가 CD19 를 없앰	CAR-T 가 힘을 잃음
비율	약 절반	약 절반
대응	다른 표적 (CD22 등)	세포를 다시 넣거나 개선

항원 소실은 진화다

CAR-T 가 CD19 를 가진 세포를 전부 죽인다. 그런데 원래 CD19 가 없거나 아주 적었던 세포 하나가 살아남으면, 그 세포의 후손이 CD19 없는 백혈병 이 된다.

항생제 내성균이 생기는 것과 똑같은 구조다. 선택 압력이 강할수록 저항성이 빨리 나타난다. 치료가 효과적일수록 선택 압력이 세다는 역설이 있다.

잘 듣는 치료일수록 그 치료를 피하는 방향으로 암을 몰아붙인다

그래서 무엇을 하나

문제	대응
항원 소실	표적 둘을 함께 겨냥한다 (CD19 + CD22 등) — 둘 다 잃기는 어렵다
CAR-T 가 사라짐	덜 분화된 세포로 만든다 · 공자극을 바꾼다(5강) · 재주입
T세포 소진	면역관문 억제제 병용 (`/checkpoint`) · 소진 관련 유전자를 끈다
어느 쪽인지 모름	재발 시점에 표적 발현과 CAR-T 존재를 함께 확인한다

마지막 줄이 실무의 핵심입니다. 재발했을 때 표적이 있는지 없는지와 CAR-T 가 남아 있는지를 재 보면 어느 경로였는지 알 수 있고, 다음 수가 달라집니다.

고등학생소진은 /checkpoint 와 같은 이야기다

항원이 남아 있는데도 CAR-T 가 일을 못 하는 상태 — 이것이 소진(exhaustion) 이다.

소진된 T세포의 특징

표지	변화
PD-1 · TIM-3 · LAG-3	올라감 (억제 수용체)
사이토카인 분비	줄어듦
증식 능력	떨어짐
대사	미토콘드리아 기능 저하

만성 감염이나 종양에서 T세포가 계속 자극받으면 이 상태가 된다. /checkpoint 과목이 다루는 면역관문 억제제가 바로 이 상태를 풀려는 약이다.

그래서 나온 조합

CAR-T + 항-PD1 병용이 시험되고 있다. 또는 아예 CAR-T 세포에서 PD-1 유전자를 잘라 버리는 방법도 있다. 소진 회로를 세포 수준에서 끊는 것이다.

소진은 CAR-T 만의 문제가 아니라 T세포 생물학 전체의 문제다

고등학생그래서 지금 하는 시도들

전략	겨냥하는 재발
이중 표적 CAR (CD19 + CD22)	항원 소실
순차 투여	항원 소실
소진 유전자 편집	기능 소실
덜 지친 세포로 제조 (5강)	기능 소실
재투여	둘 다 — 효과는 제한적
조기 사용 (더 이른 병기에)	둘 다

첫 줄의 논리

표적이 둘이면 암세포가 둘 다 없애야 도망갈 수 있다. 하나를 없앨 확률이 1%라면 둘 다 없앨 확률은 0.01% 다. 확률을 곱해서 낮추는 발상이다.

결핵이나 HIV 를 여러 약으로 동시에 치료하는 것과 같은 논리다. 내성이 생기려면 여러 개가 동시에 생겨야 하도록 만든다.

저항을 막는 표준 해법은 표적을 늘려 확률을 곱하는 것이다

🤔 확인 문제

CAR-T 후 재발한 환자에서 CD19 가 음성으로 바뀌어 있었습니다. 이것이 뜻하는 것은?