Lesson 6 of 20

ELIANA — 75명이 만든 첫 허가

재발·불응성 소아 ALL · 반응률 81%

/reg 에서 3상은 수백에서 수천 명이었습니다. INPULSIS 는 1,066명, WHI 는 16,608명이었죠.

티사젠렉류셀의 허가 근거는 75명이었습니다. 그것도 대조군 없이요.

어떻게 그럴 수 있었을까요.

High school75명으로 약을 허가했다

보통 신약 허가는 수백에서 수천 명 규모의 3상 시험을 요구한다. ELIANA 는 75명 이었다. 그런데 허가가 났다.

왜 이 규모로 되었나

조건	ELIANA 의 경우
병이 드물다	재발·불응성 소아 ALL
기존 치료가 없다	남은 선택지가 거의 없음
자연 경과가 명확하다	치료 없이는 거의 사망
효과가 압도적이다	반응률 81%

네 조건이 다 맞으면 작은 시험으로도 판단이 선다. 효과가 자연 경과와 너무 달라서, 우연으로 설명할 수 없기 때문이다.

표본이 작아도 되는 경우가 있다 — 효과가 아주 클 때

무엇을 보았나

	값
주입받은 사람	75명 — 소아와 젊은 성인, 재발·불응성 B세포 ALL
전체 관해율	81% (95% CI 71–89)
완전관해	45명 (60%)
혈액학적 회복이 불완전한 완전관해	16명 (21%)
미세잔존질환	반응한 사람은 모두 음성이었다
12개월 무재발생존	59%
24개월 전체생존	66%

Maude SL, et al. N Engl J Med 378(5):439–448 (2018).

High school왜 대조군이 없어도 되었나

임상시험의 표준은 무작위 배정 대조군이다. ELIANA 에는 없었다. 단일군 시험이다.

대조군이 하는 일

대조군은 "치료를 안 했으면 어떻게 됐을까" 를 알려 주는 장치다. 그런데 이 병에서는 그 답을 이미 알고 있다. 과거 자료에서 재발·불응성 소아 ALL 의 완전관해율은 10~20% 수준이다.

	완전관해율
과거 치료 (역사적 대조)	약 10~20%
ELIANA	81%

그리고 윤리 문제

효과가 이 정도로 예상되는데 절반의 아이에게 위약을 주는 것은 윤리적으로 불가능하다. 대조군을 둘 수 없어서 안 둔 것 이기도 하다.

대조군을 생략하는 것은 편의가 아니라 정당화가 필요한 선택이다

바탕이 나쁘고 효과가 크면 <b>적은 수로도</b> 말할 수 있습니다. 그 반대는 안 됩니다.

Python Runs in your browser

# 대조군 없이도 말할 수 있으려면 얼마나 좋아야 하나
import numpy as np
from scipy import stats

n, responders = 75, 61          # 81% 의 근거가 된 수 (45 CR + 16 CRi)
p_hat = responders / n
lo, hi = stats.beta.ppf([0.025, 0.975], responders + 0.5, n - responders + 0.5)

print(f"관찰: {responders}/{n} = {p_hat*100:.1f}%")
print(f"95% 신뢰구간 약 {lo*100:.0f} ~ {hi*100:.0f}%   (논문 보고값 71~89%)")
print()
print("역사적 대조에서의 관해율을 여러 값으로 두고, 그보다 나은지 본다:")
print()
print("  역사적 관해율   이 결과가 그보다 나쁘거나 같을 확률")
for h in [0.10, 0.20, 0.30, 0.50, 0.70, 0.80]:
    # 이항검정 - 참 반응률이 h 인데 61명 이상이 반응할 확률
    p = stats.binom.sf(responders - 1, n, h)
    print(f"      {h*100:5.0f}%      {p:.3e}")
print()
print("역사적 관해율이 50% 라 해도 이 결과가 나올 확률은 극히 작다.")
print("바탕이 나쁠수록 적은 수로도 말할 수 있다 - /reg 6강의 효과크기 이야기다.")
print()
print("거꾸로: 효과가 작은 약은 절대로 75명으로 허가받을 수 없다.")

High school그래서 남는 것이 많다

단일군 · 소규모 · 단기 관찰의 대가는 모르는 것이 많다는 것 이다.

답할 수 없는 물음	왜
기존 치료보다 정말 나은가	직접 비교가 없음
장기 생존이 늘어나나	추적 기간이 짧았음
드문 부작용은 무엇인가	75명으로는 1% 부작용을 못 봄
어떤 환자에게 잘 듣나	하위군 분석을 할 규모가 아님

세 번째 줄을 계산해 보자

75명에게서 한 번도 안 나타난 부작용의 실제 빈도는 얼마까지 가능한가? '3의 법칙' 이라는 어림셈이 있다: 상한 ≈ 3/n. 3/75 = 4%. 즉 4% 까지의 부작용은 못 보고 지나쳤을 수 있다.

19강에서 이 계산을 직접 한다. 허가는 끝이 아니라 관찰의 시작 인 이유가 이것이다.

보지 못했다는 것은 없다는 뜻이 아니다 — 표본 크기가 정하는 한계

High school81% 라는 숫자를 정확히 읽기

"반응률 81%" 에는 여러 정의가 숨어 있다. 확인해야 할 것들.

확인할 것	ELIANA
분모가 누구인가	세포를 주입받은 75명
등록된 사람은 몇 명인가	더 많음 — 제조 실패 · 대기 중 악화 포함
반응의 정의는	3개월 내 완전관해 (혈구 회복 여부 포함)
얼마나 지속되나	별도 지표 — 9강

두 번째 줄이 핵심이다

등록된 사람 전부를 분모에 넣으면(치료 의향 분석) 비율이 내려간다. 어느 쪽이 옳은가? 둘 다 필요하다.

"이 약을 받으면 81% 가 반응한다" 와 "이 치료를 시도하면 몇 % 가 반응한다" 는 다른 물음이다. 의사와 환자가 알고 싶은 것은 대개 후자 다.

비율을 볼 때는 언제나 분자보다 분모를 먼저 본다

🤔 Check yourself

ELIANA 가 75명·대조군 없이 허가 근거가 될 수 있었던 이유로 가장 알맞은 것은?

Answer 효과크기가 크면 적은 수로도 우연을 배제할 수 있습니다(/reg 6강). 부작용은 오히려 많았어요 — 다음 두 강이 그 이야기입니다.