9. 거꾸로 번역 — 단백질 하나에 CDS 는 수없이 많다 · Dr. Son's mRNA Vaccine Design, First Steps I

염기에서 아미노산으로 가는 길은 하나입니다. 코돈 ATG 는 언제나 메티오닌입니다.

그런데 거꾸로는 다릅니다. 류신(L)을 적는 코돈은 여섯 개나 됩니다. 어느 것을 쓸지 정해야 합니다. 그리고 그 선택이 번역 효율과 RNA 구조를 바꿉니다.

단백질 → CDS 는 일대다. 고르는 일이 설계다

아미노산을 눌러 보세요. 그 글자를 적는 코돈이 몇 개인지, 그리고 단백질 길이에 따라 가능한 CDS 가 몇 가지인지 나옵니다.

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가짓수가 10의 600제곱대입니다. 전수 탐색이 불가능하다는 것이 IV 권의 출발점입니다.

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# 표준 유전암호에서 아미노산마다 코돈이 몇 개인지.
# (이 논문의 값이 아니라 교과서의 표다.)
deg = {"A": 4, "R": 6, "N": 2, "D": 2, "C": 2, "Q": 2, "E": 2, "G": 4,
       "H": 2, "I": 3, "L": 6, "K": 2, "M": 1, "F": 2, "P": 4, "S": 6,
       "T": 4, "W": 1, "Y": 2, "V": 4}

print("코돈 개수별로 아미노산을 모아 보면")
for n in (1, 2, 3, 4, 6):
    who = sorted(k for k, v in deg.items() if v == n)
    print("  %d 개 : %s" % (n, " ".join(who)))
print()
print("합계", sum(deg.values()), "개  <- 정지코돈 3 개를 더하면 64 가 된다")
print("검산이 맞는다. 표를 잘못 적지 않았다는 뜻이다.")
print()

import math
aa = 1273
lo  = aa * math.log10(1)      # 전부 M 이나 W 라면
hi  = aa * math.log10(6)      # 전부 L, R, S 라면
avg = aa * math.log10(sum(deg.values()) / len(deg))

print("길이 1273 인 단백질을 적는 CDS 의 가짓수")
print("  가장 적을 때  10^%.0f  (코돈이 하나뿐인 글자만 있을 때)" % lo)
print("  평균적으로    10^%.0f" % avg)
print("  가장 많을 때  10^%.0f" % hi)
print()
print("우주의 원자 수가 대략 10^80 이다. 비교가 안 된다.")
print("전부 시험해 보는 길은 없다. 그래서 '최적화' 라는 말을 쓴다.")

세로축이 로그인데 직선입니다. 길이에 지수적으로 커진다는 뜻입니다.

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# 단백질이 길어질수록 가짓수가 얼마나 빨리 커지는지 그려 본다.
import numpy as np
import matplotlib.pyplot as plt

avg_deg = 61 / 20.0
L = np.arange(1, 1400)
log10n = L * np.log10(avg_deg)

fig, ax = plt.subplots(figsize=(8, 3.4))
ax.plot(L, log10n, color="#3b82f6", lw=2)
for x, lab in ((309, "MEVC 309 aa"), (1273, "spike 1273 aa")):
    y = x * np.log10(avg_deg)
    ax.plot([x], [y], "o", color="#ef4444")
    ax.annotate(lab + "  10^%.0f" % y, (x, y), textcoords="offset points",
                xytext=(-140, 6), fontsize=9, color="#ef4444")
ax.axhline(80, color="#94a3b8", ls="--", lw=1)
ax.annotate("atoms in the universe  10^80", (30, 95), fontsize=8, color="#64748b")
ax.set_xlabel("protein length (aa)")
ax.set_ylabel("log10(number of possible CDS)")
ax.set_title("Reverse translation: the search space")
plt.tight_layout(); plt.show()

print("직선이다. 세로축이 이미 로그이기 때문이다.")
print("아미노산 하나가 늘 때마다 가짓수가 약", round(avg_deg, 2), "배가 된다.")
print("길이가 네 배면 가짓수는 네 제곱이 아니라 '지수의 네 배' 가 된다.")

그 많은 갈래에서 무엇을 보고 고르나

IV 권이 다룰 이야기지만, Step 1 을 마치는 자리에서 방향은 알아 두는 편이 좋습니다. 논문은 두 가지를 함께 봅니다.

코돈 사용 쪽

숙주(사람)가 잘 쓰는 코돈을 고른다. 지표는 CAI — 논문 값은 전체 CDS 0.81, MEVC 0.83

RNA 구조 쪽

접힘이 적당해야 한다. 지표는 MFE — 전체 CDS −1231.20, MEVC −299.50 kcal/mol

두 가지를 함께 최적화하는 도구가 LinearDesign 이고, 논문은 균형추를 λ = 3 으로 놓고 돌렸습니다. Step 1 에서 우리가 넘겨 주는 것은 아미노산 서열 한 줄뿐이고, 그 한 줄이 이 거대한 탐색 공간을 정의합니다.

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단백질 하나에 대응하는 CDS 가 여럿인 근본 이유는?

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길이 1273 짜리 단백질의 가능한 CDS 가 10의 600제곱대라는 사실이 뜻하는 바는?

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MFE 값 −1231.20 과 −299.50 을 그대로 견주면 안 되는 까닭은?