12강 / 22강

전체로 재면 오르고, T세포만 보면 내린다

조성이 만든 착시 · 단일세포판 심슨의 역설

"KD+PD1 에서 종양이 뜨거워졌다" 를 보이려면 세포독성 점수가 올랐다고 말하면 좋겠죠. 재어 봅시다.

고등학생전체로 재면 오르고, T세포만 보면 내린다

같은 자료, 같은 점수, 같은 조건 비교인데 방향이 반대 로 나온다.

보는 범위	세포독성 점수
전체 세포	병용에서 오름
T세포만	병용에서 내림

둘 다 참이다

계산 오류가 아니다. 서로 다른 질문에 답한 것이다.

범위	답하는 질문
전체	이 조직 전체가 얼마나 세포독성적인가
T세포만	T세포 하나하나가 얼마나 세포독성적인가

같은 자료가 범위에 따라 반대 답을 준다 — 질문이 다르기 때문에

전체 세포로 재면 세포독성이 크게 올랐습니다. 논문에 쓰기 좋은 결과죠.

Python 브라우저에서 실행

import im
import numpy as np

c = im.cells()
cyto = im.score(im.SIG["세포독성"])

print("① 모든 세포로 평균")
print(f"{'표본':<10}{'세포독성':>10}{'세포 수':>10}")
print("-" * 32)
for s in im.SAMPLES:
    sel = (c["표본"] == s).values
    print(f"{s:<10}{cyto[sel].mean():>10.3f}{sel.sum():>10,}")
v = [cyto[(c["표본"] == s).values].mean() for s in im.SAMPLES]
print(f"\n  → {v[0]:.3f} 에서 {v[3]:.3f} 로 {v[3]/v[0]:.1f} 배!")

같은 점수, 같은 자료. 대상을 바꿨을 뿐인데 방향이 뒤집혔습니다.

Python 브라우저에서 실행

import im
import numpy as np

c = im.cells()
cyto = im.score(im.SIG["세포독성"])
tsel = c["세포유형"].isin(im.TCELL).values

print("② T세포만 골라 평균")
print(f"{'표본':<10}{'세포독성':>10}{'T세포 수':>10}")
print("-" * 32)
for s in im.SAMPLES:
    sel = tsel & (c["표본"] == s).values
    print(f"{s:<10}{cyto[sel].mean():>10.3f}{sel.sum():>10,}")
v = [cyto[tsel & (c["표본"] == s).values].mean() for s in im.SAMPLES]
print(f"\n  → {v[0]:.3f} 에서 {v[3]:.3f} 로 — 오히려 내려갔습니다.")

고등학생심슨의 역설

숫자로 만들어 보면 이해가 쉽다.

	대조		병용
세포유형	수	점수	수	점수
NK (원래 높음)	10	8	100	7
T세포	90	3	100	2
전체 평균	3.5		4.5

각 세포유형에서는 점수가 내렸는데(8→7, 3→2) 전체 평균은 올랐다(3.5→4.5).

왜

점수가 높은 유형(NK)의 비중이 커졌기 때문이다. 가중치가 바뀌면 평균이 반대로 움직일 수 있다.

부분의 방향과 전체의 방향이 반대일 수 있다 — 가중치가 바뀌면

왜 이런 일이

세포독성 유전자는 NK세포와 T세포가 켭니다. 호중구는 안 켜죠.

KD_PD1 에서는 세포독성 세포의 비율이 늘었습니다. 그러니 전체 평균이 오릅니다 — 세포 하나하나는 그대로여도.

즉 ① 이 잰 것은 조성 변화이고, ② 가 잰 것이 세포 상태 변화입니다. 둘은 완전히 다른 이야기입니다.

그리고 이 자료가 말하는 것은 이렇습니다 — 세포독성 세포가 많아졌다. 그런데 T세포 하나하나는 더 세지 않았다 (오히려 약해 보이는데, 새로 들어온 T세포가 아직 활성화되지 않아서일 수 있습니다).

정확히 하자면 조성이 전부는 아닙니다. 아래 셀에서 평균을 쪼개 보면 림프계가 전체 상승의 83% 를 만들고, 나머지 17% 는 골수계 세포 자체의 변화에서 옵니다. 착시가 대부분이지만 전부는 아니다 — 이렇게 적는 것이 정직합니다.

평균을 조성 × 각 조각의 평균으로 쪼개면 어느 쪽이 얼마나 기여했는지 숫자로 나옵니다.

Python 브라우저에서 실행

import im
import numpy as np

# 조성이 만든 착시라는 것을 직접 보인다
c = im.cells()
cyto = im.score(im.SIG["세포독성"])

# 전체 평균 = 림프계비율 × 림프계평균 + 나머지비율 × 나머지평균
print(f"{'표본':<9}{'전체':>8}{'림프계%':>9}{'림프계 평균':>11}{'나머지 평균':>11}"
      f"{'림프계 몫':>11}{'나머지 몫':>11}")
print("-" * 70)
for s in im.SAMPLES:
    sel = (c["표본"] == s).values
    lym = sel & c["갈래"].eq("림프계").values
    oth = sel & ~c["갈래"].eq("림프계").values
    f = lym.sum() / sel.sum()
    a, b = cyto[lym].mean(), cyto[oth].mean()
    print(f"{s:<9}{cyto[sel].mean():>8.3f}{f*100:>8.1f}%{a:>11.3f}{b:>11.3f}"
          f"{f*a:>11.3f}{(1-f)*b:>11.3f}")
print()
print("KD_PD1 의 전체 평균 0.298 은 림프계 몫 0.248 + 나머지 몫 0.050 입니다.")
print(f"림프계가 {0.248/0.298*100:.0f}% 를 만듭니다 — 그 세포들이 늘어난 것이 주된 원인이죠.")
print()
print("다만 '나머지' 도 0.012 에서 0.064 로 올랐습니다. 이것은 조성이 아니라")
print("골수계 세포 안의 진짜 변화일 수 있습니다 — 13강에서 따로 봅니다.")

고등학생어느 쪽을 보고해야 하나

둘 다 참인데 어느 쪽이 옳은 보고인가? 물음에 따라 다르다.

알고 싶은 것	봐야 할 것
치료가 조직의 면역 상태를 바꿨나	전체
치료가 T세포를 활성화했나	T세포만
치료의 기전이 무엇인가	둘 다

둘 다 보고하는 것이 정답이다

"전체 세포독성 점수는 올랐으나, 이는 NK 비율 증가에 의한 것이며 T세포 자체의 점수는 오히려 낮아졌다."

이 문장 하나가 기전을 훨씬 정확히 말해 준다. 한쪽만 보고하면 정보가 절반 사라진다.

조성 효과와 상태 효과를 분리해 보고하는 것이 단일세포 분석의 기본이다

🎮 착시 실험실

대상 세포를 바꿔 가며 같은 점수가 어떻게 달라지는지 확인하세요.

고등학생이 함정을 피하는 습관

습관	내용
세포유형별로 나눠서 본다	전체 평균만 보지 않음
조성 변화를 먼저 확인	비중이 바뀌었나
가중 없는 평균도 계산	유형별 평균의 평균
방향이 다르면 반드시 보고	숨기면 오독됨

이 함정은 어디에나 있다

버클리 대학원 입학 성별 차별 사례가 고전이다. 전체로 보면 여성 합격률이 낮은데, 학과별로 보면 모든 학과에서 여성이 더 높았다. 여성이 경쟁률 높은 학과에 더 많이 지원했기 때문이다.

단일세포 자료는 이 역설이 생기기에 완벽한 조건 이다 — 집단(세포유형)이 여럿이고 그 비율이 조건마다 다르니까.

집단이 여럿이고 비율이 다르면 언제든 심슨의 역설이 나올 수 있다

🤔 확인 문제

전체 세포로 잰 세포독성 점수가 오른 것의 정확한 뜻은?

🤔 확인 문제

세포 상태 변화를 말하려면 어떻게 해야 하는가?

🤔 확인 문제

대량(bulk) RNA-seq 의 면역 시그니처 점수에도 같은 문제가 있는 이유는?