4강 / 20강

5×10⁻⁸ 은 어디서 왔나 — 그리고 카탈로그는 이미 걸러진 것이다

전장유전체 유의수준 · 카탈로그 연관의 84.5%가 이 문턱을 넘는다

GWAS 논문에는 늘 같은 숫자가 나옵니다.

p < 5 × 10⁻⁸

왜 하필 이 값일까요? /geo 13강에서 본 다중검정 문제입니다.

5×10⁻⁸ 은 마법의 숫자가 아니라 Bonferroni 보정입니다.

Python 브라우저에서 실행

# 5e-8 이 어디서 나왔는가.
alpha = 0.05
n_independent = 1_000_000     # 사람 유전체의 '서로 독립인' 자리 대략 백만 개

bonferroni = alpha / n_independent
print(f"Bonferroni: {alpha} / {n_independent:,} = {bonferroni:.1e}")
print()
print(f"관례적인 문턱     : 5.0e-08")
print(f"위 계산의 결과    : {bonferroni:.1e}")
print()
print("거의 같습니다. 5e-8 은 '백만 번 물어본다' 는 사실에서 나온 값이에요.")
print()
print("보정 없이 p<0.05 로 하면 —")
print(f"  아무 신호가 없어도 {int(n_independent*0.05):,}개가 유의하게 나옵니다.")

고등학생문턱이 만드는 두 가지 오류

어떤 문턱을 정하든 두 종류의 실수가 생깁니다.

	실제로 연관 있음	실제로 연관 없음
유의하다고 함	맞음	1종 오류 (가짜 발견)
유의하지 않다고 함	2종 오류 (놓침)	맞음

5×10⁻⁸은 1종 오류를 거의 0으로 만듭니다. 대신 2종 오류가 아주 많아져요. 효과가 작은 진짜 연관이 무더기로 문턱 아래에 남습니다.

GWAS는 가짜를 안 만드는 쪽으로 극단적으로 기울어 있습니다.

이유가 있습니다. GWAS 초기에 후보유전자 연구들이 재현 안 되는 결과를 쏟아 내면서 분야의 신뢰가 무너졌거든요. 그 반작용으로 아주 엄격한 문턱이 자리 잡았습니다.

그런데 카탈로그를 열어 보면 이상한 게 있습니다.

연관 119만 건 중 84.5%가 p < 5×10⁻⁸

보통 GWAS 를 돌리면 유의한 자리는 0.001% 도 안 됩니다. 그런데 카탈로그에서는 84.5%가 통과해요. 왜일까요?

고등학생카탈로그의 84.5%

카탈로그 연관 중 84.5%가 5×10⁻⁸을 넘습니다. 나머지 15.5%는 그보다 약해요. 왜 들어와 있을까요?

이유	설명
큐레이터 기준이 조금 느슨	보통 1×10⁻⁵까지 담음
후속 연구에서 재현됨	발견 단계는 약했지만 검증됨
표본이 작은 집단	소수 인구집단 연구는 문턱을 못 넘기 쉬움

실무에서는 카탈로그를 받아 직접 필터를 겁니다. 5×10⁻⁸을 쓸지, 더 엄격하게 갈지는 목적에 따라 달라요. 표적 후보를 좁힐 때는 엄격하게, 가설을 넓힐 때는 느슨하게.

저장소의 비율을 세상의 비율로 읽으면 안 됩니다.

Python 브라우저에서 실행

# 카탈로그의 84.5% 를 어떻게 읽어야 하는가.
n_assoc = 1_191_572
pct_gw = 84.5

print("### 잘못 읽으면")
print(f"  '카탈로그 연관의 {pct_gw}% 가 유의하다'")
print("  -> GWAS 가 아주 잘 맞는 방법처럼 들립니다")
print()
print("### 바르게 읽으면")
print(f"  '카탈로그에 실린 것의 {pct_gw}% 가 유의하다'")
print("  -> 유의하지 않은 것은 애초에 안 실렸습니다")
print()
print("전형적인 GWAS 하나에서 실제로 무슨 일이 생기는가:")
tested = 8_000_000
hits = 40
print(f"  검정한 자리 : {tested:,}")
print(f"  유의한 자리 : {hits:,}  ({hits/tested*100:.5f}%)")
print(f"  카탈로그에 실리는 것 : {hits:,}개")
print()
print("분모가 통째로 사라집니다.")

고등학생문턱 아래에도 진짜가 많다

키를 예로 들어 봅시다. 키는 유전율이 80%쯤 되는 형질인데, GWAS 히트를 다 합쳐도 그 유전율의 일부만 설명합니다. 나머지는 어디 있을까요?

효과가 아주 작은 변이 수만 개에 흩어져 있습니다. 하나하나는 문턱을 못 넘지만, 다 합치면 큰 몫이에요.

접근	내용
문턱을 넘은 히트만	확실하지만 일부만 봄
다유전자 위험점수(PRS)	문턱 아래까지 수만 개를 다 더함
유전자 단위로 묶어 검정	한 유전자 안의 여러 변이를 합침

"유의하지 않다"는 "효과가 없다"가 아니라 "이 표본으로는 못 잡는다"입니다.

🤔 확인 문제

GWAS 의 유의수준 5×10⁻⁸ 이 나온 근거는?

🤔 확인 문제

수백만 자리를 검정하는데도 문턱이 '백만 기준' 인 이유는?

🤔 확인 문제

카탈로그 연관의 84.5%가 유의 문턱을 넘는다는 사실이 뜻하는 바는?

해설 저장소의 비율을 세상의 비율로 읽으면 안 됩니다. /geo 17강의 공개편향과 같은 구조예요.