Lesson 10 of 20

표본이 유럽인에 쏠려 있다

GWAS 카탈로그의 INITIAL SAMPLE SIZE 열이 말하는 것

카탈로그의 INITIAL SAMPLE SIZE 열을 읽어 보면 이런 문장이 나옵니다.

"2,323 European ancestry cases, 9,013 European ancestry controls"

거의 모든 GWAS 가 이렇게 시작합니다. European ancestry 라고요.

High school왜 이게 과학적으로도 문제인가

공정성 문제인 것은 분명합니다. 그런데 과학적으로도 손해입니다.

손해	이유
fine-mapping이 어렵다	유럽계는 LD 블록이 김 (6강)
못 찾는 변이가 있다	유럽계에 드문 변이는 검출 불가
위험점수가 다른 집단에 안 맞는다	PRS 성능이 절반 이하로 떨어짐
표적을 놓친다	다른 집단에서만 흔한 보호 변이

마지막 줄에 실제 사례가 있습니다. PCSK9의 강한 기능상실 변이는 아프리카계에서 훨씬 흔했어요. 유럽계만 봤다면 훨씬 늦게 발견됐을 겁니다.

각 단계가 합리적이어도 이어 놓으면 치우침이 커집니다.

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# 조상 쏠림이 표적 선택에 어떻게 번지는가.
steps = [
    "GWAS 표본이 유럽인에 쏠린다",
    "-> 유럽인에게 흔한 변이만 검출력이 있다",
    "-> 그 변이가 가리키는 유전자만 목록에 오른다",
    "-> 유전 증거를 근거로 그 유전자가 표적이 된다",
    "-> 약이 그 유전자를 겨냥해 만들어진다",
    "-> 임상시험도 대개 같은 인구에서 돌아간다",
]
for i, s in enumerate(steps):
    print(("  " * 0) + s)
print()
print("한 단계씩은 다 합리적입니다.")
print("그런데 이어 놓으면 편향이 증폭됩니다.")

High school'인종'이 아니라 '조상'

용어를 정확히 할 필요가 있습니다. GWAS에서 쓰는 것은 사회적 인종 범주가 아니라 유전적 조상(ancestry)입니다.

	인종(사회적 범주)	조상(유전적)
정해지는 방식	사회·문화·자기보고	유전체 유사성으로 추정
경계	사회마다 다름	연속적, 뚜렷한 경계 없음
쓰는 이유	—	LD 구조와 대립유전자 빈도가 다르기 때문

GWAS가 조상을 신경 쓰는 이유는 순전히 기술적입니다. 조상이 섞인 집단을 그냥 분석하면 집단 층화라는 가짜 연관이 생겨요. 어느 집단이 다른 집단보다 그 병이 흔하기만 해도, 그 집단에 흔한 모든 변이가 병과 연관된 것처럼 보입니다.

다행히 이건 고칠 수 있는 문제입니다. 그리고 고치면 덤이 있어요.

🌍

새 발견

다른 인구에만 있는 변이가 새 유전자를 가리킵니다

🔍

더 좁은 구간

LD 덩어리 모양이 달라 겹치면 원인 변이가 좁혀집니다 (6강)

✅

되풀이 확인

여러 인구에서 같은 방향이면 훨씬 믿을 만합니다

두 번째가 특히 실용적입니다 — 조상 다양성이 공정성 문제이면서 동시에 과학적 이득이에요.

되풀이는 가장 값싼 검증입니다.

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# 여러 인구에서 되풀이되면 얼마나 더 믿을 만한가.
# 각 인구에서 독립적으로 우연히 유의할 확률이 alpha 라면
alpha = 5e-8

for k in [1, 2, 3]:
    print(f"인구 {k}곳에서 모두 유의할 확률(우연히) : {alpha**k:.1e}")
print()
print("두 인구에서 되풀이되면 우연일 확률이 제곱으로 줄어듭니다.")
print("다만 진짜 조건은 '같은 방향' 이에요 —")
print("효과 크기는 인구마다 다를 수 있습니다 (배경 유전자가 다르니까).")

High school바뀌고 있는가

조금씩 바뀌고 있습니다.

움직임	내용
Biobank Japan · China Kadoorie	대규모 동아시아 코호트
H3Africa	아프리카 대륙 유전체 연구
All of Us (미국)	다양성을 설계 목표로 삼음
다집단 메타분석	여러 조상을 함께 분석하는 방법론 발전

표적 발굴자로서 할 수 있는 일 — 결과를 볼 때 어느 집단에서 나온 것인지를 항상 확인하는 것.

18강에서 ALS와 IPF 히트를 볼 때, 그 히트가 유럽계 코호트에서만 나온 것인지 확인하는 습관이 여기서 나옵니다.

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GWAS 표본이 유럽 조상에 쏠린 것이 표적 발굴에 미치는 영향은?

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조상 다양성이 과학적으로도 이득인 이유는?