Lesson 12 of 20

TTN 이 48% — 그런데 승객이다

운전자와 승객 · 빈도만으로는 못 가른다

암세포에는 변이가 많습니다. 폐선암 하나에 수백~수천 개예요. 그런데 그중 암을 굴러가게 만드는 것은 몇 개뿐입니다.

🚗

운전자 (driver)

암이 자라게 만든 변이. 선택된 것입니다

🧍

승객 (passenger)

그냥 같이 생긴 변이. 아무것도 안 합니다

승객이 훨씬 많습니다. 종양 하나에 운전자 5~10개, 승객 수백 개예요.

그럼 왜 TTN 이 48%나 될까요? 아무것도 안 하는 유전자인데요.

TTN 이 사람에게서 가장 긴 유전자이기 때문

TTN 은 아미노산 34,350개 짜리 단백질을 만듭니다. 근육의 탄성을 담당하는 거대한 분자예요.

변이는 유전체에 거의 무작위로 떨어집니다. 그러니 과녁이 크면 더 자주 맞습니다.

High school과녁이 크면 자주 맞는다

다트를 아무렇게나 던진다고 합시다. 벽에 큰 과녁과 작은 과녁이 붙어 있으면, 큰 과녁에 훨씬 자주 맞습니다. 다트 던지는 사람이 큰 과녁을 노려서가 아니라 그냥 크기 때문이에요.

DNA 복제 오타도 무작위에 가깝게 흩어집니다. 유전자가 길면 그만큼 오타가 많이 떨어져요.

유전자	아미노산 길이	변이 표본 비율
TTN	약 34,000	48%
TP53	393	훨씬 낮지만 결정적
KRAS	189	낮지만 강력한 운전자

TTN은 TP53보다 90배쯤 깁니다. 아무 이득이 없어도 90배 자주 맞아요.

길이만으로 TTN 이 상위에 오릅니다. 선택이 하나도 없어도요.

Python Runs in your browser

# 과녁 크기와 맞을 확률.
genes = [
    ("TTN",   34350),
    ("MUC16", 14507),
    ("SYNE1",  8797),
    ("EGFR",   1210),
    ("TP53",    393),
    ("KRAS",    189),
]
# 아미노산 하나가 변이될 확률이 다 같다고 하면
p_per_aa = 3e-5

print(f"{'유전자':8s} {'길이(aa)':>9s} {'우연히 변이될 확률':>18s}")
for g, L in genes:
    p = 1 - (1 - p_per_aa) ** L
    print(f"{g:8s} {L:9,d} {p*100:17.1f}%")
print()
print("KRAS 는 TTN 보다 182배 짧습니다.")
print("아무 선택이 없어도 TTN 이 훨씬 자주 변이돼 보여요.")

High school배경 돌연변이율이라는 개념

제대로 판단하려면 "그 유전자에서 기대되는 변이 수"를 먼저 알아야 합니다. 그게 배경 돌연변이율이에요.

운전자 신호 = 실제 관찰된 변이 수 ÷ 기대되는 변이 수

기대치를 계산하려면 길이만으로는 부족합니다. 여러 요인이 오타 확률을 바꿉니다.

요인	영향
유전자 길이	길수록 많음 — 13강에서 다룸
염기 조성	CpG 자리는 오타가 훨씬 잦음
복제 시점	늦게 복제되는 영역에 변이 많음
발현량	많이 쓰이는 유전자는 수선이 잘 됨
암종	흑색종은 자외선 특유의 오타 패턴

실제 도구(MutSigCV, dNdScv 등)는 이 요인들을 다 넣어 기대치를 계산합니다. 이 강의는 그중 가장 큰 요인인 길이만 다뤄요.

긴 유전자를 빼는 것만으로 목록이 말이 되기 시작합니다.

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# 폐선암 상위 목록에서 긴 유전자를 걸러 내면.
LUAD = [
    ("TP53",  52.1,   393), ("TTN",   48.1, 34350), ("MUC16", 42.8, 14507),
    ("RYR2",  38.3,  4967), ("LRP1B", 35.5,  4599), ("USH2A", 31.3,  5202),
    ("KRAS",  29.7,   189), ("FLG",   25.6,  4061), ("CSMD1", 22.1,  3564),
    ("KEAP1", 18.0,   624), ("OBSCN", 14.5,  7968), ("SYNE1", 14.3,  8797),
    ("STK11", 13.3,   433), ("NEB",   12.5,  6669), ("EGFR",  12.4,  1210),
]
print("### 빈도 그대로")
for g, pct, aa in LUAD[:8]:
    print(f"  {g:7s} {pct:5.1f}%")
print()
print("### 길이가 3,000aa 를 넘는 것을 빼면")
short = [x for x in LUAD if x[2] <= 3000]
for g, pct, aa in short[:8]:
    print(f"  {g:7s} {pct:5.1f}%   ({aa:,} aa)")
print()
print("아는 표적들만 남았습니다 — TP53 · KRAS · KEAP1 · STK11 · EGFR.")

High school빈도만 보면 생기는 일

빈도 순으로 유전자를 줄 세우면 상위권이 이렇게 채워집니다.

순위에 오르는 유전자	정체
TTN, MUC16, OBSCN, RYR2	전부 아주 긴 유전자 — 승객
TP53	진짜 운전자 — 여기 섞여 있음

즉 진짜와 가짜가 섞여 나옵니다. 이 목록을 그대로 표적 후보로 넘기면, 신약 개발팀이 TTN을 표적으로 삼는 일이 벌어져요. TTN은 근육의 구조 단백질이라 약으로 때리면 재앙입니다.

빈도는 첫 번째 도구일 뿐 — 보정 없이 쓰면 긴 유전자 목록이 됩니다.

🤔 Check yourself

TTN 이 폐선암의 48.1%에서 변이돼 있는데도 표적이 아닌 이유는?

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암 변이 빈도 목록에서 '일단 의심' 해야 할 유전자 이름이 아닌 것은?

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'길이가 긴 유전자를 빼기' 가 임시방편인 이유는?