Lesson 8 of 20

예외적인 히트 — MUC5B, 오즈비 5.06

rs35705950 · 특발성 폐섬유증 · 카탈로그의 실제 값

5강에서 오즈비 중앙값이 1.14 라고 했습니다. 그런데 예외가 있어요.

특발성 폐섬유증(IPF)의 카탈로그 결과를 p 순으로 뽑아 봤습니다. /geo 강의에서 다룬 바로 그 병입니다.

유전자	SNP	p	오즈비	자리의 종류
`MUC5AC - MUC5B`	`rs35705950`	9×10⁻⁴¹⁸	5.06	splice_region
`MUC5AC - MUC5B`	`rs35705950`	1×10⁻³²³	—	splice_region
`DSP`	`rs2076295`	2×10⁻⁴⁸	1.49	intron
`TERT`	`rs7725218`	5×10⁻³²	1.41	intron

p = 9×10⁻⁴¹⁸

지수가 −418 입니다. 우주의 원자 수가 10⁸⁰ 개쯤이에요.

High school왜 진화가 이 변이를 안 없앴나

5강에서 "위험을 크게 높이는 흔한 변이는 선택이 제거한다"고 했죠. 왜 이건 남아 있을까요?

이유	설명
발병이 늦다	IPF는 대개 60대 이후 — 자손을 다 남긴 뒤
병이 드물다	보인자 대부분은 발병하지 않음
이득이 있을 수도	MUC5B는 점액 단백질 — 기도 방어에 유리했을 가능성

첫 줄이 핵심입니다. 자연선택은 번식 이후에 일어나는 일에 거의 힘을 못 씁니다. 노년에 나타나는 병의 위험 변이는 걸러지지 않아요.

그래서 3강에서 본 (age of onset) 형질 구분이 여기서 중요해집니다. "언제 걸리는가"가 그 변이의 진화적 운명을 결정하니까요.

그럼 MUC5B 를 막는 약을 만들면 될까요? 여기서 이 강의의 어려운 부분이 시작됩니다.

유전 증거는 거의 완벽하다

· 효과가 크다 (OR 5.06)
· 여러 인구에서 되풀이됐다
· 방향이 분명하다 (발현 증가 → 위험 증가)
· 자리도 분명하다 (프로모터)

그런데

· MUC5B 변이를 가진 IPF 환자가 더 오래 삽니다
· 점액은 기도를 지키는 일도 합니다 — 막으면 감염이 늘 수 있어요
· 발병에 관여하는 것과 진행에 관여하는 것이 다를 수 있습니다

High school이 변이가 하는 일

rs35705950은 MUC5B 유전자의 프로모터(스위치) 부위에 있습니다. 단백질 서열을 안 바꾸고, 이 유전자를 더 많이 만들게 합니다.

	정상 대립유전자	위험 대립유전자
MUC5B 발현	보통	수십 배 증가 (폐에서)
기도 점액	정상	과다
가설		점액 과다 → 말단 기도 손상 → 섬유화

7강에서 "대부분의 히트는 단백질이 아니라 발현량을 바꾼다"고 했는데, 이게 그 교과서적 사례입니다. 그리고 방향이 명확해요 — 많아져서 나쁘다. 15강에서 이 방향이 약 설계에 어떻게 쓰이는지 봅니다.

강한 증거가 반드시 좋은 표적은 아닙니다.

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# 같은 유전자가 발병과 진행에서 반대로 작용할 수 있다.
scenarios = [
    ("발병 위험",   5.06, "변이가 있으면 IPF 에 훨씬 잘 걸린다"),
    ("진행 속도",   0.60, "그런데 걸린 뒤에는 더 천천히 나빠진다 (가정한 값)"),
]
print(f"{'형질':12s} {'효과':>8s}   해석")
for t, e, w in scenarios:
    print(f"{t:12s} {e:8.2f}   {w}")
print()
print("약을 만든다면 어느 쪽을 노려야 할까요?")
print("  - 발병을 막는 약  -> 아직 안 걸린 사람에게 준다. 누구에게?")
print("  - 진행을 늦추는 약 -> 이미 걸린 사람에게. 그럼 MUC5B 는 오히려 반대 방향")
print()
print("유전 증거가 강하다고 표적이 되는 게 아닙니다.")
print("<b>어떤 물음에 대한 증거인가</b>를 봐야 해요.")

High school예외가 있어도 규칙은 규칙이다

MUC5B 같은 히트를 찾으면 좋겠지만, 이런 건 아주 드뭅니다. 카탈로그 119만 건 중 OR 5를 넘는 것은 극소수예요.

MUC5B가 특별한 조건	대부분의 병은?
노년 발병	젊은 나이 발병도 많음
단일 유전자가 큰 몫	수백 개 유전자가 조금씩
기전이 명확	대개 불명

MUC5B는 운이 좋은 사례입니다. 대부분의 표적 찾기는 OR 1.14짜리 수백 개를 다루는 일입니다.

그래도 이런 사례가 있다는 게 중요합니다. 유전 증거가 어디까지 강해질 수 있는지, 그 상한을 보여 주니까요.

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