Lesson 14 of 20

어디에 몰려 있는가 — KRAS G12C 대 TTN 의 흩어짐

폐선암 실제 변이 위치 · KRAS G12C 70건

길이로 나누는 것보다 더 강한 신호가 있습니다. 변이가 유전자 안 어디에 있는지예요.

폐선암의 실제 값입니다. 같은 아미노산 변화가 몇 번 나왔는지 세었어요.

KRAS — 한 자리에 몰려 있다

G12C 70건
G12V 40건
G12D 20건
G12A 17건
G13C 7건

전부 12번과 13번 아미노산입니다.

TTN — 흩어져 있다

G7395R 2건
A8505T 2건
P13701H 2건
S15590I 1건
V27505D 1건

가장 많은 것이 2건입니다.

High school몇 번 나왔나가 아니라 어디에 나왔나

13강까지는 변이의 수를 셌습니다. 이제 위치를 봅니다. 이게 운전자와 승객을 가르는 가장 선명한 도구예요.

	KRAS	TTN
변이 위치	12번 아미노산에 집중	전 구간에 흩어짐
G12C만	70건	—
패턴	한 점에 몰림 (hotspot)	고르게 분포

KRAS는 189개 아미노산짜리 작은 단백질인데, 변이의 대부분이 12번 자리 하나에 있습니다.

High school몰림이 뜻하는 것

다트를 아무렇게나 던지면 과녁 전체에 고르게 흩어집니다. 한가운데에만 열 발이 꽂혔다면 그건 겨냥한 것이죠.

변이도 같습니다. 무작위 오타는 유전자 전체에 흩어져요. 한 자리에 몰렸다면 그 자리의 변이만 암세포에게 이득을 준 것입니다. 다른 자리에 생긴 변이를 가진 세포는 살아남지 못했어요.

몰림 = 그 자리에 선택압이 작용했다는 증거

패턴	해석	대개의 기전
한 자리에 몰림	기능획득 운전자	단백질을 항상 켜진 상태로
전체에 흩어지되 정지 변이 많음	기능상실 운전자	종양억제유전자를 망가뜨림
전체에 고르게, 침묵 변이도 많음	승객	아무 일도 안 함

겹치는 것과 한 자리에 쏠리는 것은 다릅니다.

Python Runs in your browser

# 같은 자리를 여러 번 맞을 확률.
from math import comb

def p_same_site(n_mut, n_sites):
    # 생일 문제와 같은 계산 — 적어도 둘이 같은 자리일 확률
    p_all_diff = 1.0
    for i in range(n_mut):
        p_all_diff *= (n_sites - i) / n_sites
    return 1 - p_all_diff

cases = [("KRAS", 189, 200), ("TTN", 34350, 400)]
print(f"{'유전자':8s} {'자리 수':>8s} {'변이 수':>8s} {'우연히 겹칠 확률':>16s}")
for g, sites, muts in cases:
    print(f"{g:8s} {sites:8,d} {muts:8,d} {p_same_site(muts, sites)*100:15.1f}%")
print()
print("KRAS 는 자리가 적어 우연히도 겹칩니다 — 그래서 '겹쳤다' 만으로는 부족해요.")
print("결정적인 것은 <b>한 자리에 147건</b> 이라는 쏠림의 정도입니다.")

High schoolKRAS G12C가 왜 유명한가

G12C는 12번 자리의 글리신(G)이 시스테인(C)으로 바뀐 변이입니다. 이 하나의 변이가 신약 개발사에서 특별한 자리를 차지해요.

시기	상황
1980년대	KRAS가 암 유전자로 확인됨
이후 30년	"약으로 못 때리는 표적"의 대명사 — 붙을 홈이 없음
2013년	G12C가 만든 시스테인에 공유결합할 수 있다는 발견
2021년	소토라십 허가 — 첫 KRAS 표적 약

핵심은 변이 자체가 약이 붙을 자리를 만들었다는 것입니다. 시스테인은 반응성이 있어서 약이 화학적으로 달라붙을 수 있어요. 정상 KRAS에는 그 자리에 글리신이 있어서 약이 안 붙습니다.

그래서 이 약은 변이 세포만 때립니다 — 정상 세포는 표적 자체가 없습니다.

반대 모양도 있습니다. 절단 변이가 흩어져 있는 경우예요.

폐선암의 STK11 실제 값입니다.

변이 종류	건수	무엇
`Missense_Mutation`	27	아미노산 하나가 바뀜
`Nonsense_Mutation`	23	단백질이 중간에 끊김
`Frame_Shift_Del`	15	틀이 밀려 뒤가 망가짐
`Splice_Site`	11	이어붙이기가 깨짐
`Frame_Shift_Ins`	5	틀이 밀림

미스센스가 27건인데 망가뜨리는 변이가 54건 입니다. 그리고 그것들은 유전자 여기저기에 흩어져 있어요.

변이의 모양이 약의 전략을 정합니다.

Python Runs in your browser

# 두 가지 선택의 모양.
patterns = [
    ("핫스팟형", "한 자리에 몰린다", "미스센스", "기능획득 (gain of function)",
     "그 단백질을 <b>막는</b> 약", "KRAS G12C · EGFR L858R · PIK3CA H1047R"),
    ("절단형",   "흩어진다",         "넌센스·프레임시프트", "기능상실 (loss of function)",
     "막을 게 없다 — <b>다른 길</b>을 찾아야", "TP53 · STK11 · RB1 · APC"),
]
for name, where, kind, func, drug, ex in patterns:
    print(f"### {name}")
    print(f"  변이 위치 : {where}")
    print(f"  변이 종류 : {kind}")
    print(f"  뜻        : {func}")
    print(f"  약        : {drug}")
    print(f"  예        : {ex}")
    print()
print("두 모양이 정반대의 약 전략으로 이어집니다 — 다음 강.")

High school위치 정보를 표적 찾기에 쓰는 법

정리하면 이렇게 씁니다.

관찰	다음 행동
한 자리에 몰림	기능획득 — 억제제 개발 대상
그 변이가 특이한 화학기를 만듦	변이 특이적 약 가능성 (G12C처럼)
정지 변이가 전체에 흩어짐	기능상실 — 억제제로는 못 다룸 (15강)
고르게 흩어지고 침묵 변이 많음	승객 — 목록에서 제외

15강이 이 표의 세 번째 줄을 다룹니다. 종양억제유전자는 이미 망가져 있어서 억제제로 더 망가뜨릴 수가 없어요. 방향이 약의 종류를 결정합니다.

🤔 Check yourself

KRAS 의 G12C 가 70건이나 나온 것이 결정적인 증거인 이유는?

🤔 Check yourself

STK11 처럼 절단 변이가 흩어져 있는 패턴이 뜻하는 바는?