9강 / 20강

C9orf72 — GWAS 가 반복확장을 간접으로 잡았다

ALS 카탈로그 상위 히트 · rs2453555 p=1×10⁻⁴³

ALS 의 카탈로그 결과입니다. /als 강의에서 다룬 그 병이에요.

유전자	SNP	p	오즈비	자리
`C9orf72`	`rs2453555`	1×10⁻⁴³	0.174	intron
`C9orf72, EMICERI`	`rs3849943`	4×10⁻³⁰	1.19	non_coding_exon
`UNC13A`	`rs12608932`	3×10⁻²⁵	0.12	intron
`SOD1`	`rs80265967`	4×10⁻¹⁸	1.08	missense
`MOB3B`	`rs7019351`	3×10⁻¹⁵	—	intron
`CFAP410`	`rs75087725`	2×10⁻¹⁴	1.67	missense

1위가 C9orf72 입니다. /als 3강에서 본 그 유전자예요 — GGGGCC 반복이 수백~수천 번 늘어나 ALS 를 일으키는.

고등학생그런데도 신호가 잡혔다

ALS 카탈로그의 상위 히트가 rs2453555이고 p = 1×10⁻⁴³입니다. 엄청나게 강한 신호예요. 이 SNP은 반복확장 자체가 아니라, 반복확장을 가진 사람들이 공유하는 주변 SNP입니다.

6강의 LD가 여기서 일합니다. 반복확장이 옛날에 어떤 조상 한 명에게서 생겼고, 그 사람의 염색체 조각이 후손에게 통째로 전해졌어요. 그 조각 안의 SNP들이 반복확장과 항상 같이 다닙니다.

	실제 원인	GWAS가 본 것
변이	GGGGCC 반복확장	주변 SNP rs2453555
왜 연결됐나	같은 조상 염색체(창시자 하플로타입)에 함께 실려 있음

이걸 창시자 효과라고 부릅니다 — 유럽계 ALS의 C9 반복확장은 하나의 조상에서 왔습니다.

이것이 6강의 연관불평형이 실제로 일한 방식입니다.

GWAS 가 잡은 것 = 반복확장과 함께 다니는 SNP

그러니 GWAS 는 직접 볼 수 없는 변이도 간접으로 가리킬 수 있습니다. 좋은 소식이에요.

나쁜 소식은 — 가리킨 것이 무엇인지는 알려 주지 않는다는 것입니다. 2년 동안 아무도 몰랐던 이유가 그거예요.

고등학생간접 신호의 두 얼굴

좋은 소식과 나쁜 소식이 같이 옵니다.

좋은 점	나쁜 점
못 읽는 변이도 신호로 잡힌다	신호가 무엇인지 GWAS만으로는 모른다
p값이 아주 강하게 나온다	MAPPED_GENE이 엉뚱할 수 있다
해당 지역을 조사할 이유가 생긴다	다른 집단에서는 신호가 안 나온다

마지막 줄이 중요합니다. 창시자 하플로타입은 그 집단에만 있어요. 아시아계 ALS 환자에게는 C9 반복확장 자체가 훨씬 드물고, 있어도 다른 SNP과 연결되어 있을 수 있습니다. 10강의 인구집단 편향이 여기서도 나타납니다.

GWAS 는 흔한 변이를 봅니다. 드문 것은 시퀀싱의 몫이에요.

Python 브라우저에서 실행

# GWAS 가 간접으로 잡을 수 있는 변이의 종류.
kinds = [
    ("SNP (단일 염기)",      "직접 본다",   "칩에 그 자리가 있다"),
    ("작은 삽입·결실",       "대개 직접",   "요즘 칩과 임퓨테이션으로"),
    ("반복확장",             "간접만",      "C9orf72 — 함께 다니는 SNP 으로"),
    ("구조변이 (큰 결실 등)","간접만",      "역시 함께 다니는 SNP 으로"),
    ("드문 변이 (빈도 <0.1%)","거의 못 잡음","함께 다닐 흔한 SNP 이 없다"),
    ("새로 생긴 변이(de novo)","못 잡음",   "그 사람에게만 있다"),
]
print(f"{'변이의 종류':24s} {'GWAS 가':>10s}   왜")
for k, how, why in kinds:
    print(f"{k:24s} {how:>10s}   {why}")
print()
print("아래 둘은 GWAS 로 못 찾습니다 — 엑솜/전장유전체 시퀀싱이 필요해요.")
print("그래서 GWAS 와 시퀀싱이 서로를 메웁니다.")

고등학생GWAS 신호를 만나면 물어야 할 것

C9orf72 사례가 가르치는 절차가 있습니다.

질문	왜
이 지역에 알려진 구조변이가 있나	SNP 신호가 그것의 그림자일 수 있음
가족성 사례에서 뭐가 나왔나	희귀·강한 변이가 같은 유전자를 가리킬 수 있음
다른 집단에서도 나오나	창시자 효과인지 판별
p값이 유난히 강한가	강한 신호는 대개 큰 효과의 무언가를 태그

p = 10⁻⁴³ 같은 신호는 "여기 뭔가 큰 게 있다"는 신호탄입니다. 그게 뭔지는 다른 방법으로 봐야 합니다.

🤔 확인 문제

GWAS 가 C9orf72 반복확장을 직접 보지 못하면서도 가리킬 수 있었던 이유는?

🤔 확인 문제

확립된 ALS 원인 유전자 SOD1 의 GWAS 오즈비가 1.08 로 작은 이유는?