15강 / 20강

켜야 하나 꺼야 하나 — 방향이 약을 정한다

기능획득과 기능상실 · 그리고 생식세포 증거의 방향

표적 유전자를 골랐습니다. 그럼 약은 그 유전자를 막아야 할까요, 도와야 할까요?

이건 사소한 질문이 아닙니다. 반대로 하면 병이 나빠집니다.

체세포 변이에서는 방향을 읽기가 비교적 쉽습니다. 14강의 두 모양이 곧 답이에요.

핫스팟 → 기능획득 → 막는다

암이 그 단백질을 켜려고 애썼다는 뜻입니다.
그러니 우리는 끕니다.

EGFR L858R → EGFR 억제제
KRAS G12C → G12C 억제제
BRAF V600E → BRAF 억제제

절단형 → 기능상실 → 막을 게 없다

암이 그 단백질을 없애려고 애썼다는 뜻입니다.
이미 없는 것을 더 막을 수는 없어요.

TP53 · STK11 · RB1
→ 합성치사나 하류를 노려야 합니다

오른쪽이 어렵습니다. 암에서 가장 흔한 변이 유전자(TP53 52%)가 약을 만들 수 없는 종류라는 게 이 분야의 오랜 문제예요.

고등학생기능획득과 기능상실

그래서 변이의 방향을 아는 것이 결정적입니다.

	기능획득(GOF)	기능상실(LOF)
변이가 하는 일	단백질을 과활성화	단백질을 망가뜨림
변이 패턴	한 자리에 몰림	전체에 흩어짐, 정지 변이 많음
예	KRAS G12C, BRAF V600E	TP53, RB1, PTEN
약으로	억제제 — 가능	직접은 어려움

TP53이 가장 유명한 암 유전자인데도 TP53을 겨냥한 약이 거의 없는 이유가 이것입니다. 이미 망가진 것을 더 막을 수는 없어요.

절단 비율 하나가 약 전략을 갈라 놓습니다.

Python 브라우저에서 실행

# 폐선암 상위 유전자를 방향으로 나눠 봅니다. 실제 절단 비율입니다.
genes = [
    ("EGFR",  12.4, "L858R", 23,  8.0, "핫스팟"),
    ("KRAS",  29.7, "G12C",  70,  2.0, "핫스팟"),
    ("TP53",  52.1, "R175H",  6, 37.8, "혼합 — 절단이 많다"),
    ("STK11", 13.3, "",       0, 62.0, "절단형"),
    ("KEAP1", 18.0, "",       0, 25.0, "혼합"),
]
print(f"{'유전자':8s} {'변이%':>6s} {'최다 변이':>8s} {'건수':>5s} {'절단비율':>8s}   방향")
for g, pct, hs, n, trunc, kind in genes:
    print(f"{g:8s} {pct:6.1f} {hs:>8s} {n:5d} {trunc:7.1f}%   {kind}")
print()
print("절단 비율이 높으면 종양억제유전자 — 막을 게 없습니다.")
print("EGFR 과 KRAS 만 '막는 약' 이 가능하고, 실제로 그 약들이 있어요.")

생식세포 증거에서 방향을 읽는 법

GWAS 는 더 어렵습니다. 대부분이 조절 부위 변이라 발현이 늘었는지 줄었는지 바로는 안 나오거든요 (7강).

방향을 읽는 길 셋 —
① eQTL — 위험 대립유전자를 가진 사람에서 그 유전자 발현이 높은가 낮은가
② 기능상실 변이 — 그 유전자가 망가진 사람들이 병에 덜 걸리는가. 이게 가장 강력합니다 — 약이 하는 일을 자연이 미리 해 본 셈이니까요
③ 방향이 반대인 형질 — 같은 변이가 다른 형질에는 어떻게 작용하는가

②를 인간 녹아웃(human knockout) 연구라고 부릅니다. PCSK9 억제제가 그렇게 나왔어요 — PCSK9 이 망가진 사람들이 콜레스테롤이 낮고 심장병이 적다는 관찰에서요.

고등학생기능상실 표적을 다루는 우회로

그렇다고 포기하는 건 아닙니다. 옆길이 있어요.

전략	발상	예
합성치사	그게 망가진 세포만 다른 것에 의존하게 됨 — 그 다른 것을 막는다	BRCA 결손 + PARP 억제제
하류 표적	망가진 것 대신 그 아래 경로를 막음	PTEN 결손 → PI3K/AKT 억제
기능 복원	변이 단백질의 접힘을 되살림	일부 TP53 재활성화 시도
유전자 치료	정상 사본을 넣어 줌	일부 유전질환

첫 줄이 특히 아름답습니다. BRCA가 망가진 세포는 DNA 수선의 한 길이 막혀 있어서, 다른 길인 PARP에만 의존해요. 그 길을 막으면 그 세포만 죽습니다. 정상 세포는 두 길이 다 있어서 멀쩡해요.

기능상실 변이는 방향과 안전성을 한꺼번에 말해 줍니다.

Python 브라우저에서 실행

# PCSK9 — 유전 증거가 약으로 이어진 교과서적 예.
timeline = [
    (2003, "PCSK9 기능획득 변이 가족 -> 콜레스테롤이 아주 높다"),
    (2005, "PCSK9 기능상실 변이를 가진 사람들 발견 -> 콜레스테롤이 낮다"),
    (2006, "그 사람들이 심장병이 88% 적다는 것이 확인됨"),
    (2015, "PCSK9 억제제 허가"),
]
for y, w in timeline:
    print(f"{y}  {w}")
print()
print("방향이 처음부터 분명했습니다 —")
print("  기능획득 -> 나쁘다 · 기능상실 -> 좋다  =>  <b>막아라</b>")
print()
print("그리고 '망가진 사람들' 이 건강했다는 것은")
print("<b>안전성에 대한 증거</b>이기도 했습니다. 평생 없이 살았는데 멀쩡했으니까요.")

고등학생생식세포 증거의 방향은 어떻게 읽나

GWAS 변이의 방향은 체세포 변이보다 읽기 어렵습니다. 대개 코딩 변이가 아니라 발현량을 바꾸니까요(7강).

관찰	읽는 방법	약의 방향
발현을 높이는 대립유전자가 위험	많으면 나쁘다	억제 — 좋은 소식
발현을 낮추는 대립유전자가 위험	적으면 나쁘다	활성화 필요 — 어려움
기능상실 변이가 보호적	없어도 괜찮고 오히려 좋다	억제 — 가장 좋은 증거

세 번째 줄이 표적 발굴의 금광입니다. 자연적으로 그 유전자가 망가진 사람이 있는데 건강하고 오히려 병이 적다면 — 그 유전자를 약으로 막아도 안전하고 효과 있을 것이라는 인체 증거예요. PCSK9가 정확히 그 경우입니다.

"자연 녹아웃 인간"이 건강하다 = 안전성과 유효성을 동시에 시사

8강의 MUC5B는 첫 줄입니다. 위험 대립유전자가 발현을 높입니다. 그러니 MUC5B를 낮추는 약이 이론적으로 말이 됩니다.

🤔 확인 문제

체세포 변이에서 핫스팟 미스센스가 뜻하는 약 전략은?

🤔 확인 문제

생식세포 증거에서 방향을 읽는 가장 강력한 방법은?

🤔 확인 문제

병에서 어떤 유전자의 발현이 올라가 있을 때 그것이 원인이 아닐 수 있는 이유는?

해설 /als 11강의 신경염증이 그 예입니다. 유전 증거가 그 방향을 갈라 줄 수 있어요.