Lesson 6 of 20

SNP 은 유전자가 아니다 — 연관불평형

히트가 가리키는 것은 자리이지 원인이 아니다

GWAS 가 rs12608932 라는 자리를 찾았다고 합시다. p = 3×10⁻²⁵. 아주 확실합니다.

그럼 그 자리가 원인일까요? 거의 아닙니다.

High school왜 세트로 다니나 — 재조합

부모에게서 염색체를 받을 때, 아버지의 두 벌과 어머니의 두 벌이 각각 섞입니다. 이때 통째로 섞이는 게 아니라 몇 군데에서 잘려 이어 붙습니다. 이걸 재조합이라고 해요.

염색체를 긴 끈이라고 하면, 재조합은 그 끈을 몇 군데 자르는 가위질입니다. 가위질 사이의 구간은 통째로 넘어가요. 그 구간 안의 자리들은 함께 다닙니다.

두 자리의 거리	사이에 가위질이 들어갈 확률	LD
아주 가까움	거의 0	매우 강함 — 항상 같이
수십 kb	낮음	강함
수 Mb	높음	거의 없음

그래서 히트 하나가 나오면 그 주변 수십~수백 kb 구간 전체가 용의선상에 오릅니다. 그 구간에 유전자가 열 개 들어 있을 수도 있어요.

이웃이 범인처럼 보입니다. 함께 다녔으니까요.

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# 덩어리 안의 자리들이 왜 똑같이 보이는가.
import numpy as np
rng = np.random.default_rng(11)

n = 4000
# 진짜 원인 자리
causal = (rng.random(n) < 0.3).astype(int)
# 같은 덩어리 안의 이웃들 — 원인과 거의 함께 물려받는다
def tagged(x, r):
    flip = rng.random(len(x)) < (1 - r)
    return np.where(flip, rng.integers(0, 2, len(x)), x)

sites = {"진짜 원인": causal}
for r, name in [(0.98, "이웃 A (r=0.98)"), (0.90, "이웃 B (r=0.90)"),
                (0.70, "이웃 C (r=0.70)"), (0.05, "먼 자리 (r=0.05)")]:
    sites[name] = tagged(causal, r)

# 병은 진짜 원인 자리에만 달려 있다
risk = 0.05 + 0.06 * causal
disease = (rng.random(n) < risk).astype(int)

print(f"{'자리':18s} {'환자 쪽 빈도':>12s} {'대조 쪽 빈도':>12s} {'오즈비':>8s}")
for name, g in sites.items():
    a = g[disease == 1].sum(); b = (disease == 1).sum() - a
    c = g[disease == 0].sum(); d = (disease == 0).sum() - c
    or_ = (a / max(b,1)) / (c / max(d,1))
    print(f"{name:18s} {a/(a+b)*100:11.1f}% {c/(c+d)*100:11.1f}% {or_:8.2f}")
print()
print("이웃 A 는 원인이 아닌데 거의 같은 오즈비를 냅니다.")
print("GWAS 결과만 보고는 둘을 구분할 수 없어요.")

그래서 GWAS 히트에는 이름이 따로 있습니다.

tag SNP — 표지 자리

우리가 실제로 측정한 자리. 카탈로그의 SNPS 열에 있는 것이 이겁니다.

causal variant — 원인 변이

실제로 무언가를 바꾸는 자리. 대개 모릅니다. 찾으려면 따로 큰일을 해야 해요.

원인 변이를 좁히는 일을 미세연관지도(fine-mapping) 라고 합니다. 조상이 다른 인구를 함께 보거나(덩어리 모양이 다르니까), 기능 실험을 하거나요.

High school인구집단마다 LD가 다르다

재조합은 세대를 거듭하며 쌓입니다. 오래된 집단일수록 가위질이 많이 일어나 LD 블록이 짧습니다.

집단	역사	LD 블록	결과
아프리카계	가장 오래됨	짧음	범인을 좁히기 쉬움
유럽계	비교적 최근 분화	김	용의선상이 넓음
동아시아계	비슷	김	비슷

이건 10강의 편향 문제와 이어집니다. GWAS 표본이 유럽인에 쏠려 있는데, 유럽인은 LD 블록이 길어서 원인을 좁히기 어려워요. 여러 집단에서 같은 신호를 보면 겹치는 부분이 좁아져 범인이 드러납니다 — 그걸 trans-ethnic fine-mapping이라고 부릅니다.

덩어리 모양이 인구마다 다른 것이 오히려 도움이 됩니다.

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# 덩어리 하나에 자리가 몇 개나 있는가 — 대략의 규모.
regions = [
    ("유럽 조상",      "덩어리가 크다",  60,  "50~200 kb 에 자리 수백 개"),
    ("아프리카 조상",  "덩어리가 잘다",  20,  "재조합이 더 오래 쌓여 덩어리가 작다"),
    ("동아시아 조상",  "중간",           50,  ""),
]
print(f"{'인구':14s} {'덩어리':12s} {'후보 자리 수':>10s}   설명")
for pop, size, n, note in regions:
    print(f"{pop:14s} {size:12s} {n:10d}   {note}")
print()
print("여러 조상을 함께 보면 겹치는 부분이 좁아집니다 —")
print("이것이 다인종 GWAS 가 값어치 있는 이유 중 하나예요 (10강).")

High school범인을 좁히는 방법들

LD 블록 안에서 진짜 원인 변이를 찾는 일을 fine-mapping이라고 합니다.

방법	내용
통계적 fine-mapping	블록 안 변이들의 사후확률 계산 — 신용집합(credible set)
여러 집단 겹치기	LD 구조가 다른 집단의 신호를 겹침
기능 정보 얹기	조절부위·전사인자 결합자리에 있는 변이에 가중
eQTL 연결	그 변이가 어느 유전자 발현을 바꾸는지 확인
실험 검증	MPRA, CRISPR로 직접 확인 — 가장 확실

GWAS 히트는 출발점입니다. fine-mapping이 없으면 유전자 이름조차 확정 못 합니다.

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GWAS 히트가 원인 변이일 가능성이 낮은 이유는?

🤔 Check yourself

조상이 다른 인구를 함께 분석하면 원인 변이를 좁힐 수 있는 이유는?