Lesson 7 of 20

MAPPED_GENE 는 '가장 가까운' 유전자일 뿐

코딩 변이는 카탈로그 전체의 7.3% · 인트론이 607,726건

카탈로그에는 MAPPED_GENE 열이 있습니다. SNP 옆에 유전자 이름이 붙어 있어요. 편리합니다. 그런데 그게 무슨 뜻인지 알아야 합니다.

MAPPED_GENE = 그 자리에 있거나 가장 가까운 유전자

기능적 근거가 아닙니다. 지도상의 거리일 뿐이에요.

그리고 GWAS 히트가 어디에 떨어지는지 세어 봤습니다. 카탈로그 전체입니다.

자리의 종류	건수	비율
`intron_variant` — 유전자 안, 단백질 안 만드는 부분	607,726	큰 다수
`intergenic_variant` — 유전자 사이	209,206
`missense_variant` — 단백질을 바꾼다	58,884
`3_prime_UTR_variant`	31,087
`regulatory_region_variant`	22,811
단백질을 바꾸는 변이(코딩) 전부		7.3%

GWAS 히트의 92.7% 가 단백질을 바꾸지 않는다

High school숫자가 말해 주는 것 — 코딩 변이는 7.3%

카탈로그 전체에서 단백질 서열을 바꾸는 변이(코딩 변이)는 7.3%뿐입니다. 인트론에 있는 것이 607,726건이에요.

위치	비중	무슨 일을 하나
코딩 영역	7.3%	단백질을 직접 바꿈 — 해석이 명확
인트론	가장 많음	대개 조절 — 어느 유전자를 조절하는지 불명
유전자 사이	많음	먼 곳의 유전자를 조절할 수도

대부분의 GWAS 히트는 단백질을 안 바꿉니다. 얼마나 만들지를 바꿉니다. 그리고 조절은 멀리서도 작동해요.

가장 가까운 것과 진짜 표적이 다른 유명한 사례들입니다.

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# 조절 부위가 가장 가까운 유전자를 조절하지 않는 유명한 예.
# FTO 인트론의 비만 변이는 실제로는 IRX3/IRX5 를 조절합니다.
cases = [
    ("FTO 인트론의 비만 변이", "FTO", "IRX3 · IRX5", "500 kb 넘게 떨어져 있다"),
    ("8q24 의 여러 암 변이",   "(유전자 없음)", "MYC", "수백 kb 떨어진 조절 부위"),
]
print(f"{'변이':26s} {'가장 가까운 유전자':>16s} {'실제 표적':>14s}   거리")
for what, near, real, dist in cases:
    print(f"{what:26s} {near:>16s} {real:>14s}   {dist}")
print()
print("MAPPED_GENE 을 그대로 믿었다면 FTO 를 표적으로 삼았을 겁니다.")
print("실제 답은 IRX3 였어요.")

High school인핸서는 멀리서 일한다

DNA는 실처럼 늘어져 있지 않고 접혀 있습니다. 그래서 서열상 100만 염기 떨어진 자리가 3차원에서는 맞닿을 수 있어요.

긴 끈을 고리 모양으로 접으면 양 끝이 만나는 것과 같습니다. 조절 부위(인핸서)가 그렇게 접혀서 멀리 있는 유전자의 스위치를 누릅니다.

사례	일어난 일
비만 관련 FTO 인트론 변이	FTO가 아니라 IRX3/IRX5를 조절했다 — 수십만 염기 떨어짐
많은 자가면역 히트	가장 가까운 유전자가 아니라 면역세포 특이 인핸서

FTO 사례는 교과서적입니다. 10년 넘게 "FTO 유전자가 비만 유전자"로 불렸는데, 알고 보니 그 인트론에 있는 인핸서가 다른 유전자를 건드리고 있었어요.

그럼 어떻게 진짜 유전자를 찾을까요? 세 갈래입니다.

📊

eQTL

이 변이를 가진 사람에서 어느 유전자의 발현이 다른가

🔗

3차원 접촉

DNA 가 접혀서 이 자리가 어느 프로모터에 닿는가

✂️

교란 실험

그 자리를 실제로 지워 보면 어느 유전자가 변하는가

세 번째가 가장 확실하고 가장 비쌉니다. /pseq 강의가 그 방법을 다뤄요.

근거는 겹칠수록 세집니다.

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# 유전자를 지목하는 근거의 세기.
evidence = [
    ("MAPPED_GENE (가장 가까움)", "약함",   "지도상의 거리일 뿐"),
    ("미스센스 변이",             "강함",   "그 유전자의 단백질이 직접 바뀐다"),
    ("eQTL 일치",                 "중간",   "같은 변이가 그 유전자 발현과도 연관"),
    ("3차원 접촉",                "중간",   "그 자리가 그 프로모터에 닿는다"),
    ("교란 실험",                 "강함",   "지워 보니 그 유전자가 변했다"),
    ("드문 코딩 변이도 같은 방향","아주 강함","별개의 증거가 같은 유전자를 가리킨다"),
]
print(f"{'근거':28s} {'세기':>8s}   무엇을 말하는가")
for e, s, w in evidence:
    print(f"{e:28s} {s:>8s}   {w}")
print()
print("맨 아래가 가장 좋습니다 — 흔한 변이(GWAS)와 드문 변이(엑솜)가")
print("같은 유전자를 가리키면 LD 로 설명되지 않으니까요.")

High school그럼 MAPPED_GENE을 쓰면 안 되나

씁니다. 다만 무엇인지 알고 씁니다.

쓸 수 있는 경우	조심할 경우
코딩 변이 — 그 유전자가 맞음	인트론·유전자 사이 변이
여러 독립 히트가 한 유전자에 모임	히트 하나뿐
eQTL 등 다른 증거가 일치	다른 증거 없음
후보를 넓게 훑는 단계	표적을 확정하는 단계

MAPPED_GENE은 1차 후보 목록을 만들 때 유용하고, 결론을 낼 때 위험합니다.

18강에서 ALS와 IPF 히트를 볼 때 이 원칙을 그대로 적용합니다. 이름이 적혀 있다고 그 유전자를 표적으로 삼지 않고, 코딩 변이인지 · 다른 증거가 있는지를 함께 봅니다.

🤔 Check yourself

GWAS 히트의 92.7%가 단백질을 바꾸지 않는다는 사실이 뜻하는 바는?

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MAPPED_GENE 을 그대로 표적으로 삼으면 안 되는 이유는?

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GWAS 히트가 어느 유전자를 건드리는지 밝히는 가장 강한 근거는?