Lesson 17 of 20

유전 증거가 없다고 표적이 아닌 것은 아니다

GWAS 가 볼 수 없는 것들 · 그리고 성공한 약들의 절반

1강에서 "유전 증거가 있으면 성공률이 두 배" 라고 했습니다. 그 문장을 뒤집으면 이렇게 됩니다.

허가된 약의 상당수는 유전 증거 없이 나왔다

Nelson 등의 논문이 실제로 센 것이 그것입니다 — 허가된 적응증 중 유전 증거가 뒷받침하는 비율은 전부가 아닙니다.

High school성공률 두 배의 뒷면

1강에서 "유전 증거가 있으면 성공률이 두 배"라고 했습니다. 그 말을 뒤집으면 이렇게 됩니다.

성공한 약의 절반 이상은 유전 증거 없이 나왔습니다.

10%가 20%가 된 것이니, 유전 증거가 있어도 80%는 실패합니다. 그리고 유전 증거 없는 표적에서도 10%는 성공해요. 개발되는 약의 수를 생각하면 후자가 절대 수로는 더 많습니다.

착각	사실
유전 증거 없으면 버린다	좋은 표적을 대량으로 버리게 됨
유전 증거 있으면 간다	여전히 80%가 실패
유전 증거가 최고의 증거다	여러 증거 중 하나 — 강한 편일 뿐

GWAS 가 볼 수 없는 것들을 정리해 봅니다.

무엇	왜 안 보이나
변이가 있으면 못 태어나는 유전자	살아 있는 사람에게 그 변이가 없다
드문 변이로만 작동하는 유전자	흔한 변이가 없어 GWAS 가 못 잡는다 (9강 SOD1)
병원체의 유전자	사람 유전체에 없다 — 항생제·항바이러스제
기능획득이 필요한 표적	자연에는 그 방향의 변이가 드물다
여러 유전자가 함께 작동하는 경로	하나씩 보면 효과가 작아 문턱을 못 넘는다
연구가 덜 된 병	GWAS 를 돌릴 코호트가 아직 없다

High schoolGWAS가 원리적으로 볼 수 없는 것

GWAS의 사각지대는 방법론에서 나옵니다.

못 보는 것	왜
필수 유전자	망가지면 태어나지 못함 — 변이 자체가 인구에 없음
드문 변이	칩이 흔한 변이만 읽음 · 표본이 부족
구조변이	9강 — 반복확장·큰 결실은 못 읽음
후성유전 조절	DNA 서열이 안 바뀜
환경 요인	흡연·감염 — 유전이 아님
세포 상태 변화	같은 유전체가 다르게 쓰이는 것

첫 줄이 특히 아픕니다. 생명에 꼭 필요한 유전자는 GWAS에 절대 안 나와요. 그런데 그중에 훌륭한 약 표적이 있을 수 있습니다 — 성인이 되어 며칠 억제하는 것과 태아 때부터 없는 것은 다르니까요.

유전학이 표적이 아니라 누구에게 줄지를 정하는 경우도 있습니다.

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# GWAS 로 못 찾았지만 성공한 약의 유형.
kinds = [
    ("항생제 · 항바이러스제", "표적이 사람 유전체에 없다"),
    ("세포독성 항암제",       "특정 유전자가 아니라 분열하는 세포 전체를 노린다"),
    ("면역관문 억제제",       "PD-1 을 막는다 — 사람 유전학이 가리킨 것이 아니었다"),
    ("마취제 · 진통제",       "기전을 나중에야 알았다"),
    ("합성치사 (PARP)",       "BRCA 변이 <b>암세포</b>의 취약점 — 위험 유전학이 아니다"),
]
print(f"{'유형':24s} 왜 GWAS 로는 안 나왔나")
for k, w in kinds:
    print(f"{k:24s} {w}")
print()
print("맨 아래가 흥미롭습니다 — BRCA 는 유전학에서 나왔지만")
print("'BRCA 를 막는 약' 이 아니라 'BRCA 가 망가진 세포를 죽이는 약' 이었어요.")
print("유전 증거를 <b>표적</b>이 아니라 <b>환자 선택</b>에 쓴 겁니다.")

High school유전 증거가 없는 성공 사례들

약	표적	출발점
항생제 다수	세균 효소	미생물 배양 스크리닝
많은 항암제	세포분열 기구	세포독성 스크리닝
면역관문 억제제	PD-1, CTLA-4	기초 면역학 · 동물 실험
여러 정신과 약	수용체	임상 관찰 · 우연한 발견

면역관문 억제제는 특히 시사적입니다. 노벨상을 받은 이 발견은 GWAS가 아니라 T세포 브레이크가 있다는 기초 생물학에서 나왔어요(/checkpoint). 유전 증거를 필터로 썼다면 이 표적은 우선순위에 못 들었을 겁니다.

표적을 새로 찾는 것만이 유전학의 쓰임은 아닙니다.

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# 유전 증거의 세 쓰임과 그 값어치.
uses = [
    ("표적 고르기",  "성공률 2배",     "십 년 뒤에 결과가 나온다"),
    ("환자 고르기",  "반응률 크게 상승", "이미 있는 약에 바로 적용된다"),
    ("안전성 예측",  "실패를 미리 거른다", "임상 들어가기 전에"),
]
print(f"{'쓰임':16s} {'얻는 것':>18s}   언제")
for u, gain, when in uses:
    print(f"{u:16s} {gain:>18s}   {when}")
print()
print("가운데 줄이 가장 빨리 환자에게 닿습니다.")

High school그래서 유전 증거를 어떻게 쓰나

필터가 아니라 가중치로 씁니다.

잘못된 사용	올바른 사용
유전 증거 없는 표적을 탈락	있는 표적을 우선순위 상위로
점수 1등을 고름	상위권을 다른 증거로 다시 봄
증거 없음 = 근거 없음	증거 없음 = 다른 증거를 더 요구

유전 증거는 있으면 강한 지지이고, 없어도 반증이 아닙니다.

비유하자면 추천서 같습니다. 좋은 추천서가 있으면 유리하지만, 없다고 실력이 없는 건 아니에요. 그리고 추천서가 있다고 붙는 것도 아닙니다.

🤔 Check yourself

BRCA 변이와 PARP 억제제의 관계가 이 강의의 다른 예들과 다른 점은?

🤔 Check yourself

"유전 증거가 없으니 이 표적은 안 된다" 가 틀린 이유는?