10강 / 20강

종양 혈관은 정상 혈관이 아니다

비정상 혈관 · 그리고 혈관 정상화라는 역설

종양이 1~2 mm 를 넘으면 확산만으로는 산소가 모자랍니다. 그래서 혈관을 부릅니다 — Vegfa 를 뿜습니다. 그런데 급하게 만든 혈관은 정상 혈관과 다릅니다.

정상 혈관

굵은 것에서 가는 것으로 질서 있게
내피세포가 촘촘히 붙어 있다
혈관주위세포가 감싼다
접착 분자가 제대로 있다

종양 혈관

굵기가 제멋대로 · 막다른 길이 많다
내피 사이가 벌어져 샌다
혈관주위세포가 덜 감쌌다
Icam1·Vcam1 이 낮다

역설 — 새는 혈관인데 T세포가 못 나온다

혈관이 샌다면 세포도 잘 나올 것 같습니다. 그런데 반대입니다.

4강을 떠올리세요. 백혈구가 나가려면 내피에 접착 분자가 있어야 합니다. 종양 혈관의 내피는 Icam1·Vcam1 을 내리고 있습니다. 이것을 내피 무반응(endothelial anergy) 이라 부릅니다.

물은 새는데 세포는 붙을 자리가 없다

혈관 정상화

그래서 항혈관생성제(항-VEGF)를 적당히 쓰면 혈관이 오히려 정상에 가까워지고 T세포가 더 잘 들어온다는 발상이 나왔습니다. 혈관 정상화(vascular normalization) 입니다.

실제로 항-VEGF + 면역관문억제제 병용이 여러 암종에서 승인됐습니다. 다만 용량과 시점이 좁습니다 — 너무 세게 쓰면 혈관이 아예 없어져 반대 효과가 납니다.

고등학생종양 혈관은 정상 혈관이 아니다

4강을 떠올리자. 백혈구가 나가려면 내피에 접착 분자 가 있어야 한다.

종양 혈관은 다르게 생겼다

	정상 혈관	종양 혈관
구조	규칙적 · 계층적	구불구불 · 불규칙
내피	연결이 촘촘	새고 틈이 큼
주위세포	덮고 있음	부족
혈류	일정	불규칙 · 정체

혈관이 많은데도 산소와 세포가 제대로 배달되지 않는다

Icam1·Vcam1 이 낮으면 백혈구가 붙을 자리가 없습니다.

Python 브라우저에서 실행

# 내피세포가 접착 분자를 켜고 있나
import trf

d = trf.cells(celltype="내피세포")
print(f"{'조건':<26}{'내피':>7}{'Icam1':>8}{'Vcam1':>8}{'Sele':>8}{'Pecam1':>9}{'Vegfa':>8}")
for s in trf.ORDER:
    t = d[d["표본"] == s]
    print(f"{trf.COND[s]:<26}{len(t):>7,}{t['Icam1'].mean():>8.3f}{t['Vcam1'].mean():>8.3f}"
          f"{t['Sele'].mean():>8.3f}{t['Pecam1'].mean():>9.3f}{t['Vegfa'].mean():>8.3f}")

고등학생왜 이렇게 되나

종양이 VEGF 를 과도하게 낸다.

정상 혈관 생성	종양 혈관 생성
신호가 조절됨	계속 켜져 있음
성숙 과정을 거침	미성숙 상태로 남음
가지치기가 일어남	안 일어남

급하게 지은 건물 같다

빨리 자라야 하니 혈관을 급하게 만든다. 그런데 급하게 만든 것은 기능이 떨어진다.

그리고 백혈구 유출이 막힌다

VEGF 는 내피의 접착 분자 발현을 억제한다. 그러면 4강의 3단계(붙기)가 안 된다.

종양은 혈관을 많이 만들면서 동시에 그 혈관을 통과하지 못하게 만든다

Python 브라우저에서 실행

# 종양세포가 Vegfa 를 얼마나 뿜나
import trf

print("Vegfa — 세포형별")
print(trf.cells().groupby("세포형")["Vegfa"].mean().round(3).sort_values(ascending=False).to_string())
print()
print("혈관 축 (Pecam1 · Cdh5 · Kdr · Vegfa)")
print(trf.axis_by("혈관", by="표본").reindex(trf.ORDER).to_string())

고등학생혈관 정상화라는 역설

항혈관신생제는 혈관을 없애는 약이다. 그런데 적당히 쓰면 오히려 혈관이 좋아진다.

용량	효과
낮음~중간	혈관 정상화 — 배달이 좋아짐
높음	혈관 파괴 — 저산소 악화

왜 정상화가 일어나나

VEGF 가 과잉이라 혈관이 비정상이었다. 적당히 줄이면 정상 수준 이 되어 혈관이 제대로 만들어진다.

그러면 면역세포도 잘 들어온다

접착 분자가 회복되고, 혈류가 좋아지고, T세포 침윤이 늘어난다.

그래서 항혈관신생제 + 면역치료 병용이 시도된다.

과잉을 줄이는 것과 없애는 것은 다르다 — 용량이 방향을 정한다

고등학생정상화 창(window)

정상화는 일시적 이다.

시기	상태
치료 전	비정상
치료 후 며칠~몇 주	정상화 — 창
더 지나면	혈관 파괴 · 저산소

그래서 타이밍이 중요하다

면역치료를 창 안에 주어야 효과가 크다. 너무 늦으면 혈관이 파괴되어 오히려 나쁘다.

이것이 임상에서 어렵다

창이 언제 열리고 닫히는지 환자마다 다르다. 그리고 실시간으로 확인할 방법 이 마땅치 않다.

시기가 중요한 치료는 그 시기를 알아내는 방법이 함께 필요하다

🤔 확인 문제

종양 혈관이 새는데도 T세포가 잘 못 나오는 이유는?

🤔 확인 문제

'혈관 정상화' 전략의 발상은?

🤔 확인 문제

이 강이 되풀이한 논리 구조는?